[情报] 两条腿走路:浅论新药保护的两个机制

楼主: wonki1673 (ss1673)   2017-01-05 09:08:13
来源:http://bit.ly/2jboQiq
话说十几年前,某天笔者被叫进公司的会议室,总公司派来一个据说有CIA背景,
曾经在台北、北京待过一段时间的极高层主持全亚洲区会议。一群白人叽叽喳喳地聊著英
文,突然这位ex-CIA讲了一句:“毛泽东说过‘两条腿走路’...”。
我没听过有人引述这句话,对一个中文是母语的人来说,这句话乍听之下就像你妈常骂你
:“没长脑袋”一样,浅显易懂,也不觉得有何特别之处。
“两条腿走路”咬文嚼字的说法可以是“双管齐下”或“齐头并进”。
可是两条腿走路时,交叉前进,互为帮衬的精神,是这些硬梆梆的成语无法充分体现的。
虽然“俚俗”能让听者乍闻印象深刻,但老祖宗的成语千锤百炼还是很难取代。
直到接触美国食品药品监督管理局(FDA)橘皮书,进而钻研新药的保护机制后,
觉得新药保护的两大护身符:专利(patent)跟专有(exclusivity)制度,
两者前仆后继,相辅相成,既不是“双管齐下”,也不是“独撑大梁”。
这种非常独特的保护制度无以名之,只能用这句“不是成语的成语”,
贴切地描述两大机制如何前呼后拥地拱著“新药”前进!
专利保护创新
“药品”如同其他发明一样,只要符合“制程、机器、产品、事物总合”的专利标的
(subject matter)都可以申请专利保护。专利保护提供自申请日起,一般来说是廿年,
但是根据专利法(35
U.S.C.)§154(b)的“专利期调整”(PTA)及§156的“专利期延长”(PTE),PTA促使
专利保护期限最短不少于十七年;PTE则是针对药品、生物制剂、医疗用品等,必须经过美
国食品药品管理局(FDA)审核的项目,给予额外的延长的专利保护期限。PTE的延长期限
有两个特别的限制:一、不超过五年;二、在开始计算PTE(即FDA批准该项目之日)时,
剩余专利期限(总计所有的PTA及PTE)不能超过十四年。PTA跟PTE都是让专利保障在原来
的期限外,视各种状况而得到适当的延长。其中PTE虽然在法条描述上强调的是“受限于法
规审核而造成延误..”,并未特别标明标的的属性,不过在法规文字及实际执行上,就是
针对FDA审核的药品、医疗用品、生物制剂等而给予的“特殊照顾”。因为跟其他专利标的
不同,药品除了申请专利保护外,还得经过FDA的严格审核。
在保护药品的“两条腿”之中,专利无疑地是非常重要的一足,制程、配方、原料,
任何一项在研发过程中泄漏天机,造成的损失可能是以亿元美金起跳!
因为新药的开发旷日废时,且所费不赀。
根据大药厂Novartis的文宣说明:一个新药的开发,从实验室的筛选到一至三期的人体实
验,到最后阶段的新药批准,整个过程耗时约十到十五年(见下表):
药品开发耗费不可思议天价,直接合理化了美国高不可攀的药价外,
也间接地促成另外“一条腿”:专有制的加入战局,来作为“增强”新药保护的机制。
简单地说:因为新药开发时间太长,成本太高,所以单独一个“专利”保护不足以让厂商
回收成本(时间成本、资金成本),必须加上“专有制”的保护,形成一个几乎“独占”
(monopoly)的市场,让新药厂商得以“勉强”回收其投资成本。为什么这一段文字要打
上这么多的引号,因为笔者自己也不信!!关于新药开发成本的估计,业界最常引用的是
位于麻州的塔夫兹大学(Tufts)“药品开发研究中心”所做的研究。该中心于2014年公布
的报告表示:开发“一种”新药的成本高达廿六亿美金。当然所有的药厂都连声赞同,垂
头丧气地跟外界“讨暖”: 你们这些药罐子看我们多可怜,多付些买药钱吧!
专利保护力有未逮之处
事实真相呢?虽然本文探讨新药的保护机制时,不免涉及“专有”机制的推手:新药开发
的高昂成本,但毕竟不是探讨新药成本的专文,所以不会花太多篇幅申述。但一些有趣资
料可以供读者参考:
一、2013年,全球前十大药厂,除罗氏(Roche)的研发(R&D)费用比行销费用
(sales & marketing)稍微多一点外(皆为九亿多美金),其余九家都是行销费用高于
研发费用。最大药厂强生(Johnson & Johnson)的研发费用为8.2亿美金,而行销费用为
17.5亿美金;
二、据纽约时报2014的分析报导,塔夫兹大学的药品开发研究中心主要赞助者是制药工业
。其报告中详列的各项成本,一大部分是“资金成本”(cost of capital),进而推算成
“机会成本”。简单地说:当这笔钱不拿来做新药开发时,可以替药厂多挣多少钱,塔夫
兹中心将此种期望值(expectations)也转列为新药开发成本。
粗略了解新药成本后,读者可以了解为什么新药开发厂商对于“专利”一条腿的保护,
深觉不足。另一条腿“专有制”的介入,就是要延长药厂享有的保护。在介绍什么是“专
有制”(exclusivity)之前,先解释为什么是“两条腿走路”,而不是浅显易懂的“双管
齐下”呢?前文提到过:专利的生效是自申请日起算廿年。新药在研发的过程中,随时可
以申请。如上文所提,新药自筛选成分开始至获得FDA批准,可能需耗时十数年,所以一种
最坏的可能是:当新药开发成功,并获得FDA批准上市时,也是该药专利即将到期日。专利
申请跟一般人常识认知不太一样的是:理论上可行的实验结果或预测事实(称为“纸上例
证”),就可以拿来申请专利,不一定要有实际的成品。但是申请者本身必须相信其实验
结果将如其申请书上所述一般,否则就会有“陈述不实”的问题。更重要的是:除非已实
际进行实验,不得谎称做过任何未曾从事的试验。这点在新药的申请专利过程很重要。为
了保护新药的成分、配方、制程的新颖性(novelty),也为了抢得新药发明的优先权
(priority),在实验室阶段就必须申请专利,而此时实验结果可能尚未完成,或效果未
经证实。如果此时不申请专利,可能配方一旦外泄,就会让竞争者捷足先登。可是如果在
实验初期就申请专利,可能历经两三年审核,拿到专利时,药品商品化尚遥遥无期。这是
为什么对于“药品开发”的保护,不可能只有单一的专利那么简单!
何谓“专有保护”?
专利之外,新药开发有另一层的“保护”,称为“专有”(exclusivity)。
“专有制”一词带来的混淆,很难三言两语的澄清。探讨“专有制”的文献上出现几种不
同的涵意:资料专有(data exclusivity)、申请专有(filing exclusivity)、市场专有
(market exclusivity),以及核批专有(approval exclusivity)。这几种名词字面上相
似,但执行及解释上却有很大出入:
1.资料专有:这是大部分FDA的相关法规所给予新药开发厂商的保护。
所谓“资料专有”是指:药厂在开发新药时,所做各项临床实验资料必须送交FDA批准,
以证明其“有效性”及“安全性”。这些资料在一定期间内专属开发厂商独有,其他学名
药厂(generic drug manufacturer)不得凭借开发厂商所做的研究及数据,递送学名药的
申请文件;
2.申请专有:如果新药含某种新颖成分(New Chemical Entity, NCE)时,
为保障创新者的投资能顺利回收,禁止其他公司就NCE成分提出申请。
这不仅是保障原创者资料,市场其他药厂不能复制关于NCE的报告,
也禁止仿效者根据其自身的临床资料提出申请;
3.市场专有:“市场专有”跟“核批专有”在某种程度上,是互为表里。
FDA如果除了A药厂的X药之外,不得批可任何其他药厂的类似药品,其结果就是A厂X药的市
场专有(独占)。但“市场独占”(monopoly)并不是法规设计的本意。
法规设计的目的是“保护发明者投资大量金钱及时间所获得的‘研究资料’”,
不禁止仿效者另外进行独立的临床实验”。除了特别的“孤儿药”(orphan drug)外,
“市场专有”并不常见;“市场独占”一词则从来没出现在任何法规上;
4.核批专有:这个中文名词乃笔者自创,法条原文为:“may not approve...”,
论者将其简称为“approval exclusivity”。在某些状况下,例如某药厂x产品的“专有期
”已届,但专利仍有效时,如果此时有学名药厂要仿效该x产品,而遭致某药厂的专利挑战
时,FDA会启动卅个月的“冻结核批”,以待两家药厂家的专利官司结果。
细分各类“专有保护”
“专有制”非常复杂,牵涉到法条繁多,依药品种类、用途不同,亦有不同“待遇”。
在药品分类上,依其分子量(molecular weight, 900 daltons)可粗略分为两种:
小分子 (small molecule)及大分子(large molecule)。
所谓的小分子药品,通常亦称之为“传统药品”,或是“化学制药”。
大分子药品则指涉“生物制药”:含疫苗、蛋白质药、过敏抗原、细胞制剂、血液制品及
相关基因治疗等。之所以必须在此班门弄斧,是因为专有保护的年限,会依药品种类的不
同或特殊考量而不同:
一、NCE专有保护:
NCE(或称NME, new molecular entities)保护新开发药剂成分,五年之内不接受任何以
“相同”活性成分为主的药品提出申请。
a. 活性成分主要指“主司药品之生理或药理作用的分子或离子”
b. 这五年乃是最广泛的“申请专有”,也就是不接受任何以NCE为主的新药或学名药“申
请”
c. 其他新药或学名药可在NCE药核可四年后提出申请,但是FDA会俟五年届满才进行审查
d. 如果其他新药或学名药提出申请后四十五天内,原专有保护人提出“专利”诉讼,
FDA将冻结其他新药或学名药许可,最长可达卅个月,以待专利诉讼结果。此举等于延长专
有保护期限。
二、新临床实验专有保护:
1938年通过Food, Drug and Cosmetics Act (FDCA)§505有三种新药申请
(marketing application)分类:
a.新药申请New Drug Application(NDA):含完整的人体临床实验数据,以证明其有效性
(efficacy)及安全性(safety)
b.部分新药申请 §505(b)(2) Application: 虽视为“新药申请”,但部分依赖之前送交
FDA的实验报告,申请重点主要在“单剂剂量、药效强度、施用途径、药品型式及标签”等
c.简略新药申请Abbreviated New Drug Application (ANDA): 这个特别的英文简称ANDA就
是外界俗称的“学名药”(generics)。
所谓的新临床实验主要是指原有药厂针对已上市药剂,提出“更改配方、盐化合物、标示
、用量”等重要的补充(supplemental)报告
(非针对“药品吸收性”),而新报告对批准新药申请至关重要,此时为保护此类补充申
请,FDA将给予申请者三年的批准专有,亦即将不会核可其他药厂提出的§505(b)(2)申请
及“学名药”申请。所谓的新临床实验,虽然不是提出新的NCE,但新报告针对的改变也不
仅是名目上的变化,如某种药剂从入口后“即时释放”有效成分,改变成“延长释放”,
这对维持病人稳定状况至关重要。所以此项申请如果成功的话,将可以延长三年的保护期
限。在这三年保护期限内,其他厂家可以针对学名药ANDA送件,但FDA不会批准任何申请。
三、小儿用药专有保护:
FDA为了鼓励药厂针对现有药剂是否适用未成年人进行研究,
特别在1997年根据法律规定:如果在FDA要求下,药厂能针对现有药剂进行针对未成年人口
而进行临床试验,为了保障其投入心血,将延长其现有之专有或专利保护(二择一)六个
月。此种保护将禁止对其他§505(b)(2)或ANDA申请批核。关于此项保护,唯一要求是在期
限内完成合乎规定的实验报告,并未要求实验结果一定须成功达成预定效果。
四、学名药专有保护:
美国国会1984年通过的“药价竞争及专利期限回补法”
(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984),
一般又称Hatch-Waxman Act(HWA),对于美国制药工业,甚至是全球的药品界,
都有举足轻重的影响!在一九八四年前,一般来说,厂牌药品(branded drugs)
大约有百分之卅五须面对学名药的竞争,但是在通过HWA后,根据FDA的统计,百分之八十
的原厂药品都有相对竞争的学名药。学名药平均比原厂药便宜百分之卅。曾经有实验将两
组帕金森症病人分别施予注射药剂。A组病人被告知其针剂为原厂药,B组病人告知其针剂
为学名药。注射后比较效果,A组病人平均有28%较佳的治疗效果。但真相是两组病人其实
接受注射的都是生理食盐水。此实验证明:民众心理普遍存在对原厂药的一种信任迷思,
而这种心理作用对“原厂药效”有很强的催化作用。
HWA一方面协助原创药厂获得PTE(专利延长),
另一方面则助学名药厂取得以下几种“便利”:
a.第一个提出完整ANDA申请的厂商,得享有一百八十天的“核批专有”。
FDA在一百八十天内,不得批可后续提出的ANDA。学名药厂不需要自行提出关于药品的安全
及效力的临床实验数据。他们只须证明其产品与原厂品牌药可以达到“生物等效性”
(bioequivalence),也就是说:两种药品之主成分NCE可以达到相同的血中浓度,
即可推断两者可以达到同等疗效
b.一百八十天的专有保护期,自药品正式市场销售起算ANDA只能在原厂药没有专利或专利
届期情况下,才能提出
c.ANDA厂可以在原厂NCE五年专有保护期届满四年时,提出申请,但必须证明原厂在
“橘皮书”上所列之专利并未遭到侵犯(称为para. IV cert.)
d.原厂能证明其专利受到侵犯,并在ANDA提出para. IV cert.后四十五天内,提出专利诉
讼,则FDA可以冻结学名药许可,最长可达卅个月。此举将使原厂原有之专有保护期限从五
年延长至七年半。由此更可见:专利保护对新药之作用极大,其与“专有保护期”相辅相
成,两者接力作用
五、孤儿药专有保护:
1983年通过的孤儿药法(Orphan Drug Act),将“孤儿药”界定为“某种药物或生物制剂
(统称‘药物’)所针对治疗之疾病国内患病人口不超过廿万;或该疾病虽超过廿万人口
,但药厂投资在开发及国内行销上的成本,无法合理期待依赖国内销售而回收”。“孤儿
药”乃针对“孤儿疾病”(又称“rare disease”,稀有疾病)或无法借由国内销售回收
成本之药物或试剂。FDA对孤儿药的专有保护是直接的市场专有,也就是针对同一种疾病,
FDA不会批准其他新药(§505(b)(1))、部分新药(§505(b)(2))或ANDA学名药。FDA一
旦认定某种疾病为“孤儿疾病”,则厂商开发的“孤儿药”自批准日起,享有七年的市场
专有保护。但FDA保留三种例外状况:
a.如果生产厂商无法保证患者能取得该药物(availability)
b.如果厂商同意其他药厂针对该疾病生产药品(agreement)
c.如果其他厂商之药品能证明有较佳的临床药效(clinical superiority)
关于第三点“例外”,由于华府的联邦法院在2014年时,
判决孤儿药法只承认前述两点“例外”,判定FDA不得依clinical superiority再核准其他
厂商同类型药品申请,所以目前孤儿药核可的例外适用标准究竟为何,尚有争议!
六、生物制剂专有保护:
生物制剂(或制品,biologics)简单地说:
就是取自“自然来源”(natural resources,含人体、动物及微生物)的医疗制品。
虽然听起来有点“简陋”,但这是FDA的官式回答。目前的生物制剂分别规范于FDCA及
Public Health Service Act (PHSA, 1944)两套法律之下。2010通过的Biologics Price
Competition and Innovation Act (BPCIA)厚达两万页,里面含一个鼎鼎有名的Patient
Protection and Affordable Care Act (俗称ObamaCare),这里面藏了一个玄机:根据FDA
于2016年公布的方针:于2020年后,所有依据FDCA批可(或待批)的生物制剂,将通通归
纳在PHSA的规范之下。生物制剂将以核发执照(license)取代之前的行销申请
(marketing application),也就是以前的NDA新药申请,如果在2020前无法通过新药上
市审核,将改为生物制品执照申请Biologic License Application (BLA) 。
BPCIA给予生物制品12年的专有保护。这十二年的保护因为是新创的制度,FDA一直在颁发
暂行性解释(draft guidance)有几件事值得关切:
a.有论者以为:十二年中,前四年为资料专有保护,后八年为许可专有。也就是跟目前NDA
一样,前四年为资料专有,任何厂商不得利用原开发厂之临床实验资料。如果在四年后,
原厂专利到期(或无专利保护),仿效厂可以递件(505(b)(2) or ANDA),但FDA不会进
行审批(许可专有)
b.这个议题在太平洋贸易伙伴(TPP)谈判中,一直是个很棘手的问题。澳洲表达强烈反对
(人口稀少国大概没有一个愿意接受这么长时间的外国药厂宰制),强调“五年”是他们
能容忍的最长保护期限,否则不惜退出谈判。欧巴马在2015年预算案中,一度提出“八年
”的折衷方案,但也仅止于纸上谈兵。随着美国政治局势改变,TPP已成过眼云烟,此议题
是否会再度发烧,且拭目以待。
“专利”或“专有”?
“专利”或“专有”都是对药品生产者的保护。两者互为倚仗,但很难说是双管齐下或并
肩作战。这是为什么笔者每思及药品保护时,总是想到当年听到的那句“两条腿走路”。
药品开发过程中及上市后,未必同时有两种保护,但最佳策略绝对是两种保护都要有:没
有专利保护,药品创新技术将危在旦夕;没有专有保护,市场等于拱手让人。别忘了“专
利”在延长NDA专有保护上的临门一脚,可以让原本五年的市场专有,延长为七年半。而专
有保护虽然号称五年,其实FDA审核后续新药许可时间往往会再延宕一两年,所以新药开发
实际享有的“独占”(这是法规造成的效果,不是法规的原始目的)年限,前后接近廿年
,这对药厂钜额投资不啻是个很大的诱因及回馈!虽然从经济学及消费者保护角度上来说
,药厂作为是不是公平,是不是涉及暴利,非本篇文章重点,甚至可能也不是小国寡民如
台湾者能够有太多置喙余地。Gilead的C肝新药目前是全球数亿患者的救星,每天一千美金
的药费让人瞠目结舌外,更多的是心痛。
作者: kaikai1112 (骨髓捐赠match也是种缘份)   2017-01-05 17:47:00
感谢分享
作者: certifi (Rabeprazole)   2017-01-13 20:55:00
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