完整标题：联亚COVID-19疫苗专家审查会议纪录
发稿单位：卫福部食品药物管理署
发稿时间：2021-08-30
撰 稿 者：药品组
原文连结：https://www.fda.gov.tw/TC/siteList.aspx?sid=11845
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全文如下
新冠肺炎(COVID-19)疫苗专家审查会议
会议纪录
时间：110年8月15日(星期日)10时00分
地点：卫生福利部食品药物管理署国家生技园区F栋3楼F327会议室
壹、 主席致词(略)
贰、 讨论事由：
联亚生技开发股份有限公司申请专案核准制造COVID-19疫苗
“UB-612”(以下简称联亚疫苗)申请案。
参、 会议决议
在疾病管制署已认定我国疫情及疫苗确有紧急公共卫生情事需求，评估
联亚疫苗之整体利益与风险后显示疫苗安全性可接受，具细胞免疫反
应趋势，惟中和抗体数据与国人接种AZ疫苗外部对照组相比，未能达
到110年5月28日专家会议所订我国COVID 19疫苗疗效评估基准 。经
投票表决，不同意通过专案制造。出席专家共22人，主席不参与投票，
补件再议4人、不通过17人。
肆、 临时动议： 无
伍、 散会： 16 时 00 分
附件
讨论议题与会人员意见摘要：
议题一、在疾病管制署认定我国疫情确有紧急公共卫生情事需求之前提
下，联亚公司UB-612疫苗整体利益风险是否符合药事法第48-2条专案
核准制造之条件。
疾病管制署：
疾病管制署(以下简称疾管署)疫苗采购分三种不同方式，分别向国际组
织(COVAX)、国外厂商及国内厂商购买，皆采预采购模式，采购的疫苗
必须取得紧急使用授权(EUA)核准才会供应民众施打。目前疫苗预采购
总量为3,081万剂，加上友邦和国内单位捐赠，预计可达5,167万剂。但
国际疫苗供应吃紧，目前总到货量约为1,073万剂，我国疫苗供应仍是
需要，认定我国目前仍有紧急公共卫生需求。
一、召集人：
(一) 请各位专家本于专业性及独立性提供建议并作成决议，本会议之
决议将提供主管机关参考，最终同意与否之决定权仍在主管机关。
(二) 为求慎重，本议题将采用投票方式作成决议，请各位专家审慎思
考，在评估疫苗的安全性 ，以及免疫原性是否能合理推估到临床
的保护力 并判断目前公共卫生情况下，本案是否利益大于风险，
来决定是否建议通过核准专案制造。
二、专家A：
(一) 根据新冠疫苗专案制造或输入技术性资料审查基准，UB-612疫苗
的化学制造管制资料可接受。
(二) 药毒理方面，依据申请者提供体外基因毒性试验及微核试验结果，
以本案临床使用剂量及疗程整体评估，CpG1造成基因毒性风险
不高，资料可接受。
(三) 第二期临床试验之各项主要及次要免疫原性指标，UB-612优于安
慰剂组，年轻成人优于年长者，并具批次间一致性。
(四) 对抗病毒变异株方面，UB-612对alpha和delta变异株之中和抗
体几何平均效价下降幅度不大，但目前各国对多少倍数增减以及
具临床意义阈值数据，尚未有一致之看法，本试验初步结果尚难
推论具有alpha和delta变异株临床保护力。
(五) T细胞反应显示为Th1偏向或至少为Th1/Th2平衡，能诱发IFN-
γ、IL-2及CD8+细胞。惟各试验受限于个体间差异，及不同的数
据分析和试验条件，导致数据结果难以客观量化，以供不同疫苗
平台间相互比较，因此初步无法使用T细胞免疫反应推估或连结
疫苗的临床保护力。
(六) 安全性方面，无发生重大安全性事件，65岁以上成人接种试验疫
苗发生grade 3以上高血压比例较安慰剂组略高，针对高血压合并
进行性蛋白尿个案须持续追踪并厘清原因。
(七) 整体而言，依据食药署5月28日专家会议决议，UB-612与AZ
外部对照组GMTR及SRR两项指标均未能达标，无法合理推估
其临床保护力或疗效，故建议不准予专案核准制造。
三、 专家B：
(一) 以大鼠实验观察UB-612之immunogenicity，两次注射(间隔两周
或四周)可观察到不同剂量UB-612成功诱导anti-S1-RBD抗体，
30μg效果较好。Neutralization titers亦看到30μg不错的效果，数
据呈现UB-612诱导大鼠血清远优于康复者血清，惟两者比较的
基准及实验条件应更明确描述于报告。ELISpot实验显示UB-612
活化IFN-γ及IL-2之Th1偏向，ADE的疑虑较低。S1-RBD protein
plus Th/CTL peptide pool组之cytokine (IFN-γ)并无明显高于
Th/CTL peptide pool 30μg的p5752及p5754在IFN-γ或IL-2的
表现较低，可思考原因为何?
(二) CpG1为新佐剂，Bacterial Reverse Mutation Test(五种剂量)显示：
CpG1应非为mutagen；CHO-K1细胞进行短期(3-6小时)及长期
(18-22小时)Chromosomal Aberration Test，结果应可接受；
Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test，以公鼠及母鼠进行
CpG1剂量探索性试验及主试验，低剂量应不具基因毒性。对于母
鼠erythropoiesis的影响 应该了解原因。
(三) 第一份小鼠攻毒实验(AAV/hACE2 BALB/c mice及AAV/hACE2
C57BL/6 mice)给予不同剂量UB-612，BALB/c mice与C57BL/6
mice均可观察到Anti-S1-RBD-IgG上升及Th1 response(IFN-γ and
IL-2)，但BALB/c mice较明显。Lung viral RNA实验可看到30
μg UB-612效力，但TCID50 实验结果不具统计意义(N=3)。第二
份小鼠攻毒实验(AAV/hACE2 C57BL/6 mice)，在体重变化、
Histopathology及viral RNA，虽约略可观察到UB-612 效力，但数
据未达统计显著。TCID50呈现UB-612具统计意义之保护效力，
但无dose-dependent。Histopathology实验的非感染控制组score
为2(inflammatory infiltration)，应了解原因。综合小鼠实验，资料
广泛地评估UB-612对于cytokine and chemokine、T cell response
及攻毒效力，结果虽能观察到趋势，但亦有多项数据未达统计显
著。推测原因为：
1. AAV/hACE2 mice虽是常用动物模式，但表达ACE2的量不易
掌握。
2. 小鼠与人类的MHC差异大，小鼠immune repertoire较小，动
物不见得能呈现基于人类HLA所设计的peptides，导致疫苗
之T cell response不易被突显出来，这也可能低估疫苗效力。
若以humanized immune system mouse model，或许可得到更好
的结果。
(四) 恒河猴实验部份，不同剂量UB-612(10μg/30μg/100μg)进行三
次注射(0天/28天/70天)均可成功诱发anti-S1-RBD抗体，100
μg组可看到28天boost效果。恒河猴血清之in vitro neutralizing
activity实验，整体数据良好。 在面对不同变异株病毒之中和抗体
效价方面，对于beta(南非)变异株的表现较差，但对delta(印度)
变异株的表现并不逊于其他变异株(WT/alpha/gamma)，这是相当
不错的结果。惟缺乏恒河猴攻毒试验，甚为可惜。申请者当日报
告恒河猴攻毒实验数据，初步结果显示UB-612具良好保护效力，
惟数据仍不够完整。
(五) Peptides antigen通常较弱的immunogenicity。Peptides vaccine 的
价值在于挑选病毒的一小部分(避免使用all parts/large parts of
virus)，如果设计的巧妙，具专一性的peptides足以诱发T cell
responses。优点为安全性较高、chemical synthetic approach的效率
高、制程稳定也比较不会有biological contamination，储存与运送
条件又不若RNA疫苗严格。peptide vaccine关键问题在于如何预
测及选择合适的peptide antigen？建议以in vitro test验证peptides
与HLA的结合(tetramer assay)? 或是测试peptides被呈现后是
否与TCR结合，如以sequencing分析T cell rep ertoire以确认
T cell clone expansion。此外，台湾族群的HLA-A allele以11:01、
24:02、33:03频率较高，HLA-B allele以40:01、58:01、46:01 频
率较高由于HLA具族群多样性，如何设计Peptides尽可能覆蓋
全族群，这也值得思考。
(六) 申请资料提供丰富的T cell response数据，目前临床试验报告亦无
严重不良反应。虽然中和抗体数据未能达到与AZ疫苗相比之
EUA标准，但疫苗保护力来自抗体免疫也来自T细胞免疫，以抗
体in vitro实验数据解释保护力仍须留意(可作为参考，但仍不是
标准)。单以抗体效价或以T cell response 来评判疫苗保护力优劣，
目前恐言之过早。
(七) 政府应增加疫苗开发经费，鼓励phase III study并取得国际认证。
厂商表示规划于印度进行11,000人之phase III study。未来俟有国
际认可之biomarker(s)或于phase III取得重大进展时，亦可再申
请评估。
四、专家C：
(一) UB-612进行了临床前动物实验，包括天竺鼠、SD大鼠、小鼠
及猴子之免疫原性试验，均可产生中和性抗体。
(二) 在BALB/c及C57BL/6二种小鼠进行野生型病毒攻毒试验，只有
30μg疫苗组可减少BALB/c小鼠肺部病毒量，但在C57BL/6小
鼠则无法减少肺部病毒量及肺部病理分数。
(三) 申请者近期委托美国在猴子进行野生型病毒攻毒试验，第三天可
以减少肺泡清洗液的病毒量，但试验尚未完成也未检附完整报告。
(四) 依据检送临床试验资料并没有严重副作用，但受试者的血清抗体
GMT值低于AZ组，未达到EUA标准。
五、专家D：
(一) 在in vivo rat、mice 研究，证实有诱发B细胞免疫反应并产生中
和抗体，其效价需进一步统计分析。
(二) 恒河猴试验，未提供确切的病理报告及组织病毒检出数据。动物
攻毒试验，AAV h-ACE2 B6 mice攻毒试验，没有提供病理报告，
必须一并提供原始实验数据。
(三) CpG1基因毒性试验则显示致基因毒性可能性极低。重复剂量毒
性试验的NOAEL值为300 μg/animal。
(四) 总结在非临床之药毒理方面，攻毒试验没有提供足够的数据判断，
其他部分则无特殊议题。
六、专家E：
(一) 疫苗中和抗体效价不是很高，反应时效也不是很快，但T细胞
免疫反应为其特点。对抗delta病毒株及longevity长的优点是未
来的机会，期待能获得在猴子更完整的抗体及Th1/2的反应数
据。另除猴子外，能有B6或Hamster的数据会更完整。
(二) 虽临床试验数据不符合EUA要求，但设计peptide亮点及T细
胞反应及后续功效有待再研究 。
七、专家F：
(一) 已检附2000L三批次S1-RBD-sFc原料药检验成绩书、3个月长
期及加速安定性试验结果，均符合规格。建议有些放行及安定性
试验规格标准，可持续参考批次试验结果确定之。
(二) 疫苗原料药与成品的安定性试验仍需持续进行并更新。
八、专家G：
(一) 根据CDE报告统计分析结果，没有达到EUA标准，CDE已针对
相关特征进行各式敏感性分析，另与外部对照组比较进行倾向分
数分析，依据倾向分数加权后及各项敏感性分析与分组分析结果，
仍未达EUA标准。
(二) 原则上认同厂商的科学研究实力，惟本次EUA申请资料无法呈现
稳健的不劣性。
九、专家H：
(一) 第二期试验期中分析结果，试验疫苗免疫原性结果明显高于安慰
剂组。安全性除注射部位局部不良反应显著较高外，其他大致与
安慰剂组相当，惟老年组之免疫原性效价较年轻成人低，可能会
影响老年组疗效。
(二) 试验疫苗与AZ组之GMT ratio及serum response rate差值，不论
年轻受试者组、次族群分析或敏感度分析，两项指标均未能达到
今年5月专家会议所设定之疗效评估标准，无法以免疫桥接方式
连结AZ疫苗疗效，建议不予核准。
(三) 申请者提出预计在印度进行之一项phase II/III疗效验证评估计画，
建议待该试验结果提供更全面之免疫原性及疗效评估数据后，再
行评估本试验疫苗之疗效。
十、专家I：
(一) 临床试验执行上无重大缺失，安全性证据也足够，但中和抗体几
何效价等两项指标皆未达标，故建议不通过。
(二) 厂商预计将在印度展开phase II/III试验，若能得到临床上有意义
的预防感染结果，届时不一定要用免疫桥接来证明有效性。
十一、专家J：
(一) 第二期试验结果未能达到110年5月28日专家会议所设定之国
产COVID-19疫苗紧急使用授权评估标准，目前尚缺乏足够科学
证据给予EUA。
(二) 动物试验部分资料呈现不够完整建议应补齐资料。
(三) 厂商强调细胞免疫优点，建议应积极进行第三期试验以证明其科
学有效性。
十二、专家K：
(一) 本案系依药事法第48-2条、特定药物专案核准制造及输入办法第
3条进行审议，而5月所制定审查基准也明确公布审查标准及疗
效指标。
(二) 如未能达到上述该标准，仍须进一步的临床试验方能佐证其效果。
十三、专家L：
本次联亚期中分析的中和抗体数据在两项指标统计皆未达成，不
通过EUA申请。
十三、专家M：
(一) UB-612设计是尝试在抗体反应与T细胞反应取得一个良好的组
合但在第二期试验结果，中和抗体效价偏低，未达公告标准。
(二) 申请者虽提出其中和抗体持续性久，并有许多T细胞反应评估结
果，但疫苗注射两剂后的中和抗体效价仍有一定重要性。参考以
色列研究结果，在真实世界资料中，中和抗体在预防突破性感染
上有一定重要性，若未产生足够之中和抗体仍可能造成感染。
(三) 由于联亚疫苗的中和抗体效价未达理想，目前不宜予以专案制造。
十三、专家N：
(一) 厂商建立良好的平台，且量产能力很强，并强调有好的T细胞反
应，但免疫桥接比较结果显示两项皆未达标，建议不通过EUA。
(二) 厂商已规划执行第三期临床试验若结果可以证实有足够的保护
力，仍有机会提供给民众使用。
十四、专家O：
(一) UB-612第二期试验包含ANA自体免疫安全性评估尚可接受。
(二) 动物攻毒试验在肺部对病毒之清除率，在老鼠部分以经鼻投药，
可看到viral load降低，病理报告injury score在疫苗组亦显示有
降低，然此一判读对应到临床保护力之标准为何仍须进一步说明。
所附报告未见有猴子攻毒试验。
(三) 依据5月专家会议所订定EUA两项标准，经CDE分析显示，UB-
612免疫原性与部桃AZ资料相比，未达免疫桥接设定指标。
(四) 厂商强调T细胞免疫反应之优异性，然未提出可据以评估衡量T
细胞免疫转换评估疫苗保护力之进一步资讯，建议仍需收集更进
一步资料或者研究结果后再评估。
十五、专家P：
(一) 联亚第二期试验临床查核部分，整体执行情形符合GCP规范。
(二) 安全性方面，Solicited AE与其他COVID-19疫苗类似，没有重大
安全性事件，但应加上有引起Herpes zoster可能性的警语。
(三) 依据联亚EUA审查补充资料，其强调除中和抗体效价外，亦应考
量抗体续时间、对病毒变异株保护力(如delta变异株)、T细胞免
疫等，惟目前T细胞功能没有客观的量化标准以进行各疫苗比较。
另对于变异病毒株如delta与wild type相比，虽抗体降低幅度不
大，但若wild type抗体保护力已不足，则虽对变异株降低幅度不
大，保护力仍然不足。
(四) UB-612在老年(65岁以上)受试者seroconversion rate只有89%
代表每9位接受联亚疫苗者就有一位达不到基本的免疫反应，加
上老年受试者中和抗体效价GMT比整体受试者为更低，联亚疫
苗对65岁以上族群的保护力恐怕是不足的。
(五) UB-612在两个co-primary endpoint皆未达标，且各种次族群分
析及敏感度分析皆呈现一致的结果，建议不通过EUA，待厂商
提出第三期试验结果后再行审查。
十六、专家Q：
(一) 疫苗安全性及副作用方面大致可接受。
(二) 第一、二期试验呈现一致性的中和抗体效价数据，然整体中和抗
体效价数据均较AZ疫苗低，即使进行次族群或敏感度分析，均
未达标，难以免疫桥接方式连结AZ疫苗疗效。
(三) B6老鼠是最常用的免疫研究动物实验模式，若B6实验没看到结
果，可能也反应一种像人类一样，看起来有一些人反应好，有一
些人反应差的现象。动物实验有很多资料不完整或偏向选择性呈
现数据，应提供完整资料。
(四) 在T细胞免疫反应部分，大致显示UB-612疫苗可引发具有病毒
特异性之T细胞免疫反应。申请者强调peptide能产生T细胞免
疫反应，但疫苗保护力最重要还是依赖中和抗体在第一时间阻止
病毒进入细胞内，T细胞反应则是辅助免疫作用清除受病毒感染
的细胞。
(五) 虽疫苗可产生中和抗体，另可引发具病毒特异性T细胞免疫反应，
但中和抗体效价数据偏低，未能达到专家会议所设定的评估标准，
无法以免疫桥接连结AZ疫苗，保护力仍无法确定。
十七、专家R：
(一) UB-612在动物实验中对D614G变异株、英国变异株(alpha)、南
非变异株(beta)、巴西变异株(gamma)及印度变异株(delta)的中和抗
体titer，到77天施打第三剂后有明显上升，特别是对印度变异株
(delta)产生中和抗体，只是对南非变异株(beta)的中和抗体表现比
较明显较差。此现象在第一期人体试验在第56天的血清也呈现类
似结果。
(二) T细胞试验结果显示，IFN-γ、IL-1、Granzyme B有上升趋势，只
是在IL-4的Th2细胞数量，疫苗组比安慰剂组也有上升，是否意
味仍有潜在的疫苗依赖疾病增强风险，应进一步厘清 。
(三) 整体评估，联亚UB-612疫苗在细胞免疫与病毒抗原专一细胞毒
杀的反应有其特色表现只是中和抗体效价虽有上升，但上升数
据低，另有较长的半衰期，也许与引发Th效应有关，可能增强
memory T淋巴细胞作用，但仍需加以证实。
(四) 猴子攻毒实验不够完整，目前亦未有文献发表，且最主要的GMTR、
Sero Response Rate(SRR)皆未达EUA成功条件，暂时不予以通过
EUA，期待UB-612在猴子的完整实验及正式文献发表第三期试
验结果。
十八、专家S：
(一) 疫苗安全性无问题。
(二) 对武汉原始株中和抗体数据比AZ疫苗组差。虽其抗体半衰期长
且对delta变异株抗体效果下降不多，但是对beta变异株较差。
(三) T细胞反应虽不差，但难以判断是否加分。Sero coversion rate不
理想是隐忧，建议phase III结果出来才进行判断。
十九、专家T：
(一) 安全性方面没有严重不良事件。
(二) 采用免疫原性中和抗体做为替代性疗效指标，在国际间已逐渐
被讨论。虽UB-612在主要及次要免疫原性指标均优于安慰组，但
在目前WHO尚未释出中和抗体保护力的阈值之前，根据5月公
布国产COVID-19疫苗疗效评估标准，需与65岁以下成人施打两
剂AZ疫苗28天后的血清中和抗体值比较，UB-612两项指标均
未达我国EUA审查标准。
二十、专家U：
(一) 无第三期有效性临床试验，依据现有第二期的临床试验，其呈现
的副作用或不良反应尚可接受。
(二) 疗效评估采用免疫桥接之方式评估，统计结果无法符合标准。
(三) 厂商规划在印度作Phase III临床试验，待试验结果完成再议。
二十一、专家V：
(一) UB-612已完成第一、二期临床研究，整体执行尚无明显缺失之处。
(二) 根据EUA通过之两项必要条件为GMTR与SRR，研究未达到标
准，不通过EUA申请。
(三) Protein/peptide疫苗安全性比较好，目前现有的mRNA疫苗副作
用都不小，建议鼓励厂商完成第三期研究。