※ 引述《rockhh (minions)》之铭言：
: 最近本土案例剧增，疫苗的议题又再度被讨论。之前疫情还没爆发时有人提出说染疫风险低
: 于疫苗副作用风险，在加上AZ在各国评价不一，可以先不打。那么现在呢？本人是医学系学
: 生还很菜想问问前辈们的意见...
安安你好，键盘瘟疫青年试着回答你的问题。
下面关于AZ会落落长的资讯也可以到下面部落格网址参考：
http://charliekuo.com/?p=5591
其实以后你踏入苦海，面临每一个医疗决策时，都会像是你现在面对这个问题时类似的情
境。
你要试着去评估在决策的天秤两端Z与B的轻重，但这两边各自有哪些砝码该放上，有时会
有好心人告诉你，但更多时候你要自己去找资料，自己判断这些资料的可信度(不然EBM是
学心酸的吗QQ，虽然你以后应该会有更深的体会谁跟你EBM专家意见才是最高级科科)。
然后当然还有，此一时彼一时，每个决策的时间点可能考量的因素不同，证据的资讯不同
，本次疫情学到最好用的一个字我想就是滚动式，是的没错你的决策也常常要滚动式修正
。
(例如重症到底要不要用类固醇，去年我们还针对这个议题作文献辩论，今年大家都已经知
道重症病患使用类固醇的好处跟时机了)
比如说三月下旬第一批疫苗进来的时候，我考量的事情是：
Z：我不入专责谁入专责，可怜哪我就是At-risk A1那群，有鉴于部桃事件，当时如果医护
都有打疫苗整起事件应该会有不同结果，提早打疫苗除了保护我自己，也大幅下降传播给
其他医护造成院内感染的风险。
就当时的RCT资料看来(那篇Lancet夭寿难唸)，VE的数据不是太漂亮但以WHO的标准算是及
格，但是如果看secondary outcome减少重症跟住院(疫苗真正的重点应该在此)看起来是有
一定效果。
Ｂ：在欧洲烧得很凶的血栓议题，当时还没有很明确的流病数据，3/18 EMA发布的声明中
提到，整体而言严重血栓的发生率还是很罕见，考量到AZ能有效降低住院跟重症，Z>B仍旧
建议施打。
以风险族群来说，整体看起来以年轻女性的风险较高，而亚洲人原本血栓风险就比西方人
低，当时韩国施打约六十万剂没有听到相关严重血栓事件报告，台男如我可能相对来说风
险是更低。
综合以上这些考量，加上其他疫苗不知何年何月会不会真的进来，我当时选择接受AZ疫苗
。结果就被AZ认证为毫无AE，就是个老灰啊(可恶说好的发烧畏寒呢)。
但每一个人的考量都可能不同，时间来到非常哀伤的五月，我帮你整理了现在你可能会想
参考的资料：
=== Clinical trials ===
= VE =
之前整理过三大领跑疫苗的RCT，直接附图，AZ的确在RCT的表现VE不如mRNA。但是每个RCT
的背景不同，是不能直接拿来相互比较。比较谜的是low dose prime + high dose boost
这种组合的VE有90%，但免疫学病生理上怎么解释都没有详述。
https://i.imgur.com/Y9UoC5Q.jpg
3月下旬，AZ公布了一份phase III clinical trial期中分析的数据新闻稿，这是在美国、
秘鲁及智利进行，总计32,449人次的大规模临床试验数据。
(三月份也就是欧洲各国陆续发生血栓报导的时机)
3/22 AZ发布声明，宣称疫苗针对有症状感染效力为79%，针对重症及住院风险降低100％。
不过这份资料被美国审查单位认为参杂过时的资讯，要求AZ重新检视资料正确性(真的是很
想老艺人综艺摔)。
3/25 AZ发表盘点后的新数据，新增了49名新个案，总数为190名有症状感染者，整体疫苗
效力稍稍下修到76%，新闻稿开头三大卖点如下：
76% vaccine efficacy against symptomatic COVID-19
100% efficacy against severe or critical disease and hospitalisation
85% efficacy against symptomatic COVID-19 in participants aged 65 years and
over
虽然修正后的资料看起来仍然美卖，但从第一次Lancet那篇文章里相当谜样的剂量出包设
计到这次被质疑资料正确性两波让人觉得是在hello(自行带入英国腔)后，其实已经偶尔会
听到有人无论如何不买AZ的帐了。
= AE =
我记得那篇唸得很痛苦的Lancet里面(对我真的觉得好难唸)对于AE草草带过，后来有看到
EMA跟WHO的审查资料中有提到AE相关的资料如下
* 12,021 received at least one dose of Vaxzevria and 8,266 received two doses.
* The most frequently reported adverse reactions were injection site tenderness
(63.7%), injection site pain (54.2%), headache (52.6%), fatigue (53.1%), myalg
ia (44.0%), malaise (44.2%), pyrexia (including feverishness (33.6%) and fever
>38 °C (7.9%)), chills (31.9%), arthralgia (26.4%) and nausea (21.9%).
=== Real world data in UK ===
英国自1月初开始施打AZ疫苗，看看下方这精美的官方网站截图，截至5/9已经有将近七成
的成人族群施打过一剂，有超过三成施打第二剂。各位巨龙巨龙你擦亮眼一月之后不论
是个案数、住院数以及死亡人数都咻咻咻明显下降。
(12月后开始打Pfizer)
https://i.imgur.com/4VB5SVJ.png
= VE =
三月初英国卫生当局发布了一篇未经同侪审查的文章，题目为Early effectiveness of
COVID-19 vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine and ChAdOx1 adenovirus vector
vaccine on symptomatic disease, hospitalisations and mortality in older
adults in England。
这篇研究的对象是年龄大于70岁的民众，研究期间为2020/12/08到2021/02/19，共计有超过
750万名研究对象。1/4前英国施打的对象为八十岁以上，因此这段期间的数据另作分析。
研究的设计是case control study，关心的主要结果包含有症状的PCR确诊，住院以及死亡
比率。研究结果如下：
* 1/4前施打辉瑞疫苗的80岁以上对象，在接种第一剂后28-34天的疫苗保护效力
为70%(95% CI 59-78%)。
* 1/4前施打辉瑞疫苗的80岁以上对象，在接种第二剂后14天的疫苗保护效力为
89% (95%CI: 85-93%) 。
* 1/4后施打辉瑞疫苗的70岁以上对象，在接种第一剂后28-34天的疫苗保护效力为
61% (95%CI 51-69%)。紧急住院风险下降43%，死亡风险下降51%。
* 1/4后施打AZ疫苗的70岁以上对象，在接种第一剂后28-34天的疫苗保护效力为
60% (95%CI 41-73%) ，而在35天之后疫苗保护力逐渐上升到73% (95%CI 27-90%)。紧急
住院风险下降37％。
2021/05/13这篇文章正式发表在BMJ上，题目稍有更动为:
Effectiveness of the Pfizer-BioNTech and Oxford-AstraZeneca vaccines on
covid-19 related symptoms, hospital admissions, and mortality in older adults
in England: test negative case-control study
主要结论跟之前pre-print的文章不变，在以B.1.1.7为主的疫情真实世界情况底下，一剂
的AZ或Pfizery在施打后四周有60-70%的保护力减低感染有症状Covid-19的风险，并且能有
效降低住院的风险。
共计有15多万名70岁以上的试验对象因为有症状接受采检，结果有4万多名阳性与11万名阴
性。
精美的图给大家参考。
https://i.imgur.com/E8FX6LY.png
https://i.imgur.com/YWeZuPM.jpg
最近看到有人分享一篇Real world的施打疫苗后抗体研究，这篇文章目前还在同侪审查阶
段尚未正式发表，题目如下。
Spike-antibody responses following first and second doses of ChAdOx1 and BNT162
b2 vaccines by age, gender, and clinical factors – a prospective community
cohort study (Virus Watch)
https://i.imgur.com/Z4URzMB.png
针对8,837位平均年龄为65岁注射疫苗受试者，共收集了17,160的血液样本中(10,508施打
AZ，6,457 施打Pfizer)。
接种一剂疫苗初期，Pfizer比AZ更快出现seropositivity to spike。
接种一剂疫苗后28天，两种疫苗皆可产生96% seropositivity。
接种第二剂疫苗后14天，两种疫苗皆可产生>99% seropositivity。
接种第二剂疫苗后14天，两种疫苗皆可测到>250U/ml以上的Spike antibody。
＊虽然有好的血清抗体反应，直觉上会连结一定有好的保护力，但抗体阳性率并不能直接
超译为疫苗保护力，这在学术上还是两件不同的事情。
* 这篇文章我看到的数据已经跟我那位朋友相隔数天之前看到的略有更动了，虽然整体差
距不大，不过我觉得还是提醒大家评读未经正式发表文章时要更加谨慎。
= AE =
而在副作用方面，大家最关心的严重的血栓相关事件，根据英国MHRA(Medicines & Health
care products Regulatory Agency)最近一期公布的资料，截至4/28日在2千2百万剂AZ疫
苗(590万为第二剂)施打后，共计出现242起TTS(thrombosis with thrombocytopenia
syndrome)(10.5 per million)，其中93例为CVST(cerebral venous sinus thrombosis)
。年纪跟性别分布如下：
https://i.imgur.com/7TQiWgV.png
=== Real world data in South Korea ===
韩国的官方卫生单位KDCA(Korea Disease Control and Prevention Agency)在5/6初公布
了自2/26日起施打疫苗后的相关数据，官方的资料是韩文我看不懂QQ，英文的参考资料来
自路透社的这篇报导：
S.Korea says AstraZeneca, Pfizer COVID-19 vaccines 87% effective after first
shot
这次的统计资料针对自2/26起追踪两个月，共计超过350万名60岁以上对象分析。
共计有52万名接种第一剂疫苗，其余未接种对象则为对照组。
* 在32万名接种AZ疫苗的对象中，出现25例确诊，在接种第一剂14天后疫苗的效力统计为
86.0%。
* 在20万名接种辉瑞疫苗的对象中，出现4例确诊，在接种第一剂14天后疫苗的效力统计为
89.7%。
https://i.imgur.com/YUGJAnG.jpg
上图是林氏璧医师部落格跟粉专提供的资料，我搜图能力低落只会找迷因，这张我找不到
原始出处QQ。有点不确定方法学上两支疫苗的对照组人数为什么差这么多，可能是看施打
地区而异？
依据KDCA每日挂网公告的资料，截至5/10已经有超过累计四百万剂的疫苗施打次数，发生
严重疫苗不良事件的比例相当低如下表：
https://i.imgur.com/ZP5qshc.png
根据KDCA公布的资料，在疫苗施打的第一个月(2/26-3/25)发生不良事件/反应的比例如下
：
https://i.imgur.com/mkL3yk6.png
因应欧美三月起陆续报导血栓案例，韩国在4/8暂停60岁以下民众施打，重新检视讨论后，
在4/11起恢复施打30岁以上民众。
我没有查到官方正式的血栓不良病例报告，只有在几篇四月初的新闻中看到目前有三例施
打疫苗后出现血栓的个案，分别为20岁女性发生肺栓塞跟下肢深层静脉栓塞，20岁男性发
生脑静脉窦栓塞，以及60多岁安养中心住民发生下肢深层静脉栓塞。
我看到的这篇新闻发布日4/7当天KDCA统计的AZ疫苗累计施打数为88万剂，这个数字或许可
以作为某种程度的参考。
=== TTS ===
最后提一下疫苗引发的罕见血栓相关副作用，WHO在四月中定名这样的情况为Thrombosis
with Thrombocytopenia Syndrome (TTS)，这之前也有其他的名称例如VITT(vaccine-
induced immune thrombotic thrombocytopenia)。
疫苗引起相关血栓相关的议题，在疫苗开打后的post marketing monitoring或者说real
world experience才被发现，下面提供台大医院专门研究凝血医学的周圣杰医师针对此
一议题专题演讲的内容为参考：
https://www.facebook.com/100000478324503/videos/6018722694820282/
林氏璧医师的部落格文章也有详细的介绍
AZ疫苗血栓之乱 欧洲多国停打 什么是脑静脉窦栓塞 弥漫性血管内凝血 血小板下降？
NEJM 4月就有一串系列文
Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination
Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination
目前我们大概知道TTS的发生和antibody to platelet factor 4 (PF4)相关，机转类似
heparin induced thrombocytopenia (HIT)。
现在被报导和TTS比较有相关的AZ和J&J都是腺病毒载体的疫苗，但造成TTS的机转跟腺病毒
载体之间的关联目前还不清楚。
发生的时间为注射后4-5天起至数周内。
此外确切的Risk factor目前还不清楚，女性发生的比例较高，但看起来男性也有风险。
牛津团队在4/15发了个新闻稿，该研究团队用美国的数据库(咦?)分析，发现以下几个结果
：
* Covid-19诊断后新增CVT 的比例为 35.3 per million(95% CI 22.6–55.2)
* significantly higher than patients with influenza (RR=3.83, 95% CI 1.56–9.41
, P<0.001)
* significantly higher thanpeople who received an mRNA vaccine (RR=6.67, 95% CI
1.98–22.43, P<0.001).
超译一下我想他们发这篇文意思是说打疫苗虽然会承担一些微幅升高的血栓风险，但不打
疫苗得到Covid-19的话，会有更高的风险发生严重的血栓事件。
此外CVT在一般情况下发生的背景值也应该要纳入考虑，不同的研究中显示略微不同的背景
值，我挑两个文章数据供参考
Annual age- and sex-standardized incidence of CVT in cases per 1 million
population ranged from 13.9 to 20.2.
This should be considered in the context of the incidence of cerebral venous
sinus thrombosis in the general population (estimated at 0.22 to 1.57 cases
per 100,000 per year).(NEJM editorial)
啊篇幅已经太长了，我个人简单的意见是除非你有凝血相关疾病，或在使用会增加血栓风
险的药物例如避孕药，不然以目前的资料看起来，亚洲人因为接种疫苗而得到TTS的风险是
相对非常低的。
针对整体AZ疫苗的保护力及副作用，EMA在3/18以及4/23陆续发表声明，认为施打AZ疫苗的
好处仍大过包含TTS在内副作用的风险。
“The overall benefits of Vaxzevria in the prevention of COVID-19 outweigh
risks from adverse events including thrombosis in combination with
thrombocytopenia (TTS).”
BBC提供了日常生活的风险给大家参考:
https://i.imgur.com/OiekcSr.png
参考资料
= 临床试验 =
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/azd1222-us-phase-iii-primary-analysis-confirms-safety-and-efficacy.html
＊AZ real world data
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/covid-19/media/factsheets/COVID-19_Vaccine_AstraZeneca_Real-World_Evidence_Summary.pdf
= 韩国真实世界施打数据 =
https://www.reuters.com/world/asia-pacific/skorea-says-astrazeneca-pfizer-covid-19-vaccines-87-effective-after-first-shot-2021-05-05/
http://www.kdca.go.kr/board/board.es?mid=a30501000000&bid=0031&list_no=713171&act=view
＝ 英国真实世界施打数据 =
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.21252652v1
https://www.bmj.com/content/373/bmj.n1088
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.12.21257102v2.full.pdf?fbclid=IwAR1jqOe2KDmevYsCNJIHQP2JlXLzsCihfNmYKecEi86BnMj0z0N8_mIq_lE
https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions
= TTS =
https://www.facebook.com/100000478324503/videos/6018722694820282/
https://linshibi.com/?p=39066
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840
如果你待在家觉得无聊，以上资讯提供你参考。