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在基亚梦醒时分之时,我要来唱一首"梦醒时分"
"早知道腰斩总是难免的,你又何必大买权证"
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下面正题:
2013年3月1日
新药临床试验简介
本文作者／欧盈全、欧盈如
译／王惟芬
新药临床试验是探讨新的药物对病人的风险效益，并取得有意义平衡的最后一个新药科研
阶段。本文介绍临床试验各个执行阶段，以及如何取得美国食品药物管理局核准的过程。
内容包括临床试验的科学、执行及法规面向，生物标志和药物计量学等新兴科学如何对临
床试验过程所遭遇的问题提出改善。
新药研发的目标是生产安全、有效的药物。临床试验在此过程中扮演一个关键的步骤，即
在药品获得核准前进行严格的系统性测试，将试验用药施于病人或健康的受试者，以评估
药物的疗效及是否能应用于广泛的族群。成功的临床试验之基础为临床前发现和药物开发
（preclinical discovery and development），并包括以动物进行符合于《优良实验操
作规范》（good laboratory practice）的毒理学研究，验证试验药物的安全性，以确保
药物是否可以安全地在人体进行测试。另外，临床前动物药效学研究、药物代谢和药物动
力学研究，可提供试验药物用于人体的剂量资讯，预测有效剂量范围等。
一个良好的临床前研究通常会是后续临床试验的成功基础。但成功的临床试验和临床前药
物研发不同，不仅仅只是科学研究的课题，还包括了法规和执行层面等法律和管理的课题
。以下就这些相关课题作进一步说明：
临床试验的科学层面
曾引起轩然大波的TGN1412人体试验事件突显出临床试验的重要性。TGN1412是CD28超促效
剂（superagonist）的人类单株抗体，直到临床试验时才发现其安全风险。于2006 年进
行TGN1412 第一期临床试验时，爆发了一场危及人命的“细胞激素风暴”（cytokine
storm），迅速出现在六名的健康受试者身上，这场意外是临床前安全测试无法预测的。
从这事件的许多经验和教训，促使临床试验拟定进一步相关的规范与建议，也显示了即便
以现今科学的进步，要将试验从动物模式转译到人体病患身上仍是重大挑战。因此如何进
行良好设计和控制的临床试验，以充分了解试验药物（特别是新化学物质，new
chemical entity）的潜在风险和益处，仍是新药研发重要的最后一哩路。
临床试验的每一个阶段都是设计来回答特定的问题，也因此必须要依循定义完善的方法来
进行，以确保其安全性，并获得准确的结果。在药物的研发过程中，试验的每一期都有不
同的目的：
第一期临床试验
本期的主要目的在于药物的安全性，通常称为“临床药理学研究”（clinical
pharmacology studies），系以一小群个位数至十位数（有些试验需要更多）的健康受试
者，有时也会直接以病患来当受试者，测试确认使用于人体之安全剂量范围等安全性资讯
。通常试验是在医院或临床试验机构（Clinical Research Organization, CRO）中进行
，以便密切监测受试者的安全。在此要特别注意的是，并非所有第一期研究都能在健康受
试者身上进行。例如，抗癌剂和一些如单株抗体这种能引起免疫反应的蛋白质大分子生物
制品，试验时通常是直接在病患身上进行。这是因为于健康受试者身上测试，可能无法评
估这些药物的风险和效益，并有违反医学伦理之虞。
第一期临床试验通常需要6个月到一年的时间来完成，正如其名，即首次用于人体的试验
，因此通常是以单一剂量递增（single ascending dose）来进行研究。即先以从安全范
围内的低剂量测试开始，然后逐步提高剂量，以了解在受试者身上的安全剂量范围，并以
此来判定最高耐受剂量（maximum tolerated dose）。试验中通常会加入使用安慰剂的对
照组，以确认药物的安全性和耐受性。
第一期临床试验的次要目的是了解此药物于人体之药物动力学，探讨药物的吸收、分布、
代谢及其于体内作用的时间。试验期间会在不同的时间点抽取受试者的血液样本以估算药
物的动力学参数，包括半衰期、达到最高浓度的时间及其于体内最高浓度，这些参数对于
后续的临床试验设计非常重要。在此阶段中， 还可以进行与疾病相关的生物标记（
biomarker）量测、多剂量递增、食物与药物或药物与药物之交互作用、生体等价性（
bioequivalent，评估同一药物的两种制剂之药物动力学的预期等效性）或生体可用率（
bioavailability）的研究。其中药物与药物的交互作用之研究可以了解此药和现有药物
的潜在交互作用，这在现实上非常重要，因为病患可能同时服用多种药物，了解这作用，
将有助于在后续的第二和第三期临床试验研究中选择更适当的受试者，也更确保受试者的
安全。
第二期临床试验
本期研究的主要目的是药物疗效及进一步的安全性评估。此研究需要约百位至千位（或是
更多）患此疾病的受试者参与。这一期将建立“概念性验证”（proof of concept），亦
即证明药物确实可以有效治疗此疾病。此期也会继续评估药物的安全性、所产生之副作用
，同时会决定出最佳剂量、用法和给药间隔。因为此期的药物会在更广泛的族群中进行测
试，因此可以更加了解药物潜在的安全疑虑。而此期所决定出的药物最佳用量用法，将在
之后的第三期临床试验中进行验证。此时期通常又会被分成2a 和2b 两期，主要差别在于
2a 期是先以人数较少的群体来进行药效测试。
第三期临床试验
本期研究的主要目的是在药物被批准上市前的最后验证性研究，通常被称为枢纽试验（
pivotal studies）。主要研究设计为大型、随机、对照的试验，参与的受试病患数量可
达千位至万位（有些状况甚或更多），可能于跨国或多个医学中心执行。若试验的药物并
非是同类药品中的第一种用药，该研究通常会加入适当的安慰剂对照组或是可以比较的药
物来证明新药的不劣性（non-inferiority，亦即疗效至少有旧药的水准）。研究人员会
定期密切监测病患，以确认该药物的药效，并收集更多关于该药物之副作用。在美国，要
取得新药申请（NDA），一般需要两个独立的第三期临床试验研究，才可能被批准通过。
第四期临床试验
本期又称为上市后监测期，主要目的为新的药物、医疗器材或治疗方法通过该国卫生主管
机关核准上市后，药厂会继续进行安全性研究并持续监测副作用的产生与通报，以更加确
定其安全和有效性。在这段期间，药厂可能会扩大生产线并且继续研究一些新的适应症或
复方制剂来延长其专利有效期，以及将适用对象扩及到不同族群之研究，例如儿童。
临床试验规范：
临床试验是受到高度控管的过程，需要根据《优良临床试验规范》（Good Clinical
Practice, GCP）来进行。GCP是一套国际性的伦理和科学品质标准，用于涉及人体受试者
的临床试验之设计、执行、监管、审查、分析、记录和报告。在美国，GCP 呈现在美国联
邦法规（Code of Federal Regulations, CFR）第二十一条中。这些法律涵盖的范围包括
人体试验委员会（IRBs）、知情同意的过程、研究人员、厂商、监控员和临床试验组织（
CRO）的义务。国际医药法规协合会（International Conference on Harmonization,
ICH），是一个集结了欧盟、日本和美国的主管机关，制定出来的《优良临床试验规范指
南》。在ICH 内容中，制定出许多与临床试验四大事项相关的指引，包括品质、安全性、
有效性和跨领域研究。
在美国每一个临床试验，在研究开始前都要得到该机构IRB 或伦理委员会的审查和监管并
取得同意函。主管机关并要确保临床试验申办者（药厂）遵循人体试验法规，临床试验的
地点以及IRB 或厂商的所在地也都受到主管机关的审核。如此复杂的作法是向社会大众保
证研究对象的权利、安全和福祉受到保护，也能确保临床试验的数据之可信度。
美国食品及药物管理局（FDA）与临床药物研发
在医药发展中，FDA 一直是制药产业不可或缺的重要机关。FDA 除了提供“政策规范”外
，也是制药厂商的合作伙伴，扮演着将科学新知纳入规章的重要角色。FDA 会将规章公开
，总结研发中的最佳实例，并且分享FDA 对特定健康问题或议题的看法。目前由FDA 和
ICH 发表的规章（定稿或草案）超过500 份，许多都论及临床试验的基本要素，包括临床
试验的安全、有效性和试验设计等，提供给业界科学性的指导方针。
临床试验的展望
时至今日，新药研发仍是一条漫长而昂贵的过程。检视通过不同临床研发阶段的实验性新
药之相关统计数据，能够让我们理解和重视药物研发过程中的种种挑战。一项最近的研究
显示，能够通过所有临床试验阶段的小分子实验药物不到初申请时的20％，大分子药物的
成功率稍微高一点，约为30％。而且实验药物能通过第三期的成功率，比第一期要低很多
。
过去几年来，向FDA 提出申请的新药和生物制剂的数量明显下降。虽然现今生物医学的进
展为重大疾病的治疗带来新希望，但近几年来许多基础科学的新发现，都没有办法顺利转
译，遑论迅速产生更为有效、更经济实惠和安全的医疗产品。FDA在其所发布的《医学新
药研发关键上的挑战与机会》（Challenge and Opportunity on the Critical Path to
New Medical Products）报告中，指出药物研发本身就是一门科学，医疗产品研发所需的
实用技术并没有跟上基础科学的快速进展。FDA 透过与医药产业相关之业者合作，列出在
研发的路径上可能会遭遇到的种种重大挑战。显示了在将实验室概念转化为商品过程的关
键路径中，目前迫切需要一套研发新产品的技术工具组合来改善疗效的可预测性，这些技
术工具组合包含动物或电脑模拟的预测模型、判断安全性和有效性的生物标记探测，以及
新的临床评估技术。
举例来说，生物标记可提供药物作用机转和临床疗效之间的关连资讯，也可以作为量化反
应的替代指标，用以预测药物的有效性。在新药研发的过程中，发掘更多更有代表性的生
物标记工具是非常有价值的工作。生物标记可以提供数据，连结动物研究和人体研究之间
的差距；此外，在早期临床试验纳入生物标记测量，便可在临床试验的初期就能判断药物
治疗的效果。一个生物标记的应用实例是，让病患可根据对药物治疗的潜在反应来将其分
类，这个特性是来自于族群差异性的预测。在红斑性狼疮药物Belimumab 的研发过程中，
药物研发计划的一大进展就是利用生物标记来辨别病患的不同反应，在第三期的枢纽研究
中使用生物标记，终于让此药物成功获得批准。
技术与工具的进展也包含电脑模拟的预测技术。工程师能利用电脑模拟来设计飞机和太空
梭，缩短想像与实物之间的巨大鸿沟；在许多情况下，电脑模拟模型也减少了许多人力、
物力，甚或替代了大部分的人工，这些将来有可能就以电脑模拟取代需要繁复人工的动物
实验或是生理状况评估。同样地，药物计量学也是一门由模型和模拟来驱动的科学，运用
计量的工具（数学或统计模型），在模型中描述药物剂量、血浆浓度（药物动力学）和药
物作用或副作用（药效学）之间的关系特性，以及相关的病患之共变量（covariates）。
药效和安全性的药物计量模型是由临床前研究和现有的临床数据研发而来，是改善药物研
发知识管理和决策发展的一项重要方法，可以用来预测临床试验的结果，影响试验设计。
由药物计量方法所提供之数据现在已发挥一定的影响，诸如临床试验设计与药物的核准等
。在2000~2008 年间FDA 收到的198 新药申请案中，有一半以上的审查报告都用到药物计
量分析。此外，当中超过50％的案件，其药品批准和标示的决定都受益于药物计量的分析
。而依据药物计量的分析，FDA 也可核准一些并没有在第三期的临床试验中直接研究过的
药物剂量用法。此外，在套用药物计量模型与模拟计算下，Enbrel 这个对类风湿关节炎
颇有效的制剂就不需要额外做儿科方面的研究。临床试验是一门科学的艺术，是制造安全
有效药品的过程，是药物研发到上市的最后阶段。尽管临床试验耗时多年，失败率高达
15~30％，但目前借由不断进展的创新科技，如成像技术、生物标记和药物计量学等，未
来将可更提高临床试验的效率，提供增进人类健康更多的新药。
资料来源:科学月刊
http://scimonth.blogspot.tw/2013/03/blog-post_8043.html