时间：110年8月15日(星期日)10时00分
地点：卫生福利部食品药物管理署国家生技园区F栋3楼F327会议室
壹、 主席致词(略)
贰、 讨论事由：
联亚生技开发股份有限公司申请专案核准制造COVID-19疫苗“UB-612”(下称联亚疫苗)申
请案。
参、会议决议
在疾病管制署已认定我国疫情及疫苗确有紧急公共卫生情事需求，评估联亚疫苗之整体利
益与风险后显示，疫苗安全性可接受，具细胞免疫反应趋势，惟中和抗体数据与国人接种
AZ疫苗外部对照组相比，未能达到110年5月28日专家会议所订我国COVID-19疫苗疗效评估
基准。经投票表决，不同意通过专案制造。(出席专家共22人，主席不参与投票，补件再
议4人、不通过17人)。
肆、临时动议：无
伍、散会：16时00分
讨论议题与会人员意见摘要：
议题一、在疾病管制署认定我国疫情确有紧急公共卫生情事需求之前提下，联亚公司UB-6
12疫苗整体利益风险是否符合药事法第48-2条专案核准制造之条件。
疾病管制署：
疾病管制署(下称疾管署)疫苗采购分三种不同方式，分别向国际组织(COVAX)、国外厂商
及国内厂商购买，皆采预采购模式，采购的疫苗必须取得紧急使用授权(EUA)核准才会供
应民众施打。目前疫苗预采购总量为3,081万剂，加上友邦和国内单位捐赠，预计可达5,1
67万剂。但国际疫苗供应吃紧，目前总到货量约为1,073万剂，我国疫苗供应仍是需要，
认定我国目前仍有紧急公共卫生需求。
一、召集人：
(一) 请各位专家本于专业性及独立性提供建议并作成决议，本会议之决议将提供主管机
关参考，最终同意与否之决定权仍在主管机关。
(二) 为求慎重，本议题将采用投票方式作成决议，请各位专家审慎思考，在评估疫苗的
安全性，以及免疫原性是否能合理推估到临床的保护力，并判断目前公共卫生情况下，本
案是否利益大于风险，来决定是否建议通过核准专案制造。
二、专家 A：
(一) 根据新冠疫苗专案制造或输入技术性资料审查基准，UB-612疫苗的化学制造管制资
料可接受。
(二) 药毒理方面，依据申请者提供体外基因毒性试验及微核试验结果，以本案临床使用
剂量及疗程整体评估，CpG1造成基因毒性风险不高，资料可接受。
(三) 第二期临床试验之各项主要及次要免疫原性指标，UB-612优于安慰剂组，年轻成人
优于年长者，并具批次间一致性。
(四) 对抗病毒变异株方面，UB-612对alpha和delta变异株之中和抗体几何平均效价下降
幅度不大，但目前各国对多少倍数增减以及具临床意义阈值数据，尚未有一致之看法，本
试验初步结果尚难推论具有alpha和delta变异株临床保护力。
(五) T细胞反应显示为Th1偏向或至少为Th1/Th2平衡，能诱发IFNγ、IL-2及CD8+细胞。
惟各试验受限于个体间差异，及不同的数据分析和试验条件，导致数据结果难以客观量化
，以供不同疫苗平台间相互比较，因此初步无法使用T细胞免疫反应推估或连结疫苗的临
床保护力。
(六) 安全性方面，无发生重大安全性事件，65岁以上成人接种试验疫苗发生grade 3以上
高血压比例较安慰剂组略高，针对高血压合并进行性蛋白尿个案须持续追踪并厘清原因。
(七) 整体而言，依据食药署5月28日专家会议决议，UB-612与AZ外部对照组GMTR及SRR两
项指标均未能达标，无法合理推估其临床保护力或疗效，故建议不准予专案核准制造。
三、 专家 B：
(一) 以大鼠实验观察UB-612之immunogenicity，两次注射(间隔两周或四周)可观察到不
同剂量UB-612成功诱导anti-S1-RBD抗体，30痢效果较好。Neutralization titers亦看到
30痢不错的效果，数据呈现UB-612诱导大鼠血清远优于康复者血清，惟两者比较的基准及
实验条件应更明确描述于报告。ELISpot 实验显示UB-612活化IFN-γ及IL-2之Th1偏向，A
DE的疑虑较低。S1-RBD protein plus Th/CTL peptide pool组之 cytokine (IFN-γ)并
无明显高于Th/CTL peptide pool，30痢的p5752及p5754在IFN-γ或IL-2的表现较低，可
思考原因为何。
(二) CpG1为新佐剂，Bacterial Reverse Mutation Test (五种剂量) 显示：CpG1应非为
mutagen；CHO-K1细胞进行短期(3-6小时)及长期(18-22小时) Chromosomal Aberration T
est，结果应可接受； Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test，以公鼠及母鼠进行C
pG1剂量探索性试验及主试验，低剂量应不具基因毒性。对于母鼠 erythropoiesis 的影
响，应该了解原因。
(三) 第一份小鼠攻毒实验(AAV/hACE2 BALB/c mice 及 AAV/hACE2 C57BL/6 mice)，给予
不同剂量UB-612，BALB/c mice与 C57BL/6 mice均可观察到Anti-S1-RBD-IgG上升及Th1 r
esponse (IFN-γ and IL-2) ，但BALB/c mice较明显。Lung viral RNA实验可看到30痢
UB-612效力，但TCID50实验结果不具统计意义(N=3)。第二份小鼠攻毒实验(AAV/hACE2 C5
7BL/6 mice)，在体重变化、Histopathology及viral RNA，虽约略可观察到UB-612效力，
但数据未达统计显著。TCID50呈现UB-612具统计意义之保护效力，但无dose-dependent。
Histopathology实验的非感染控制组score为2 (inflammatory infiltration)，应了解原
因。综合小鼠实验，资料广泛地评估UB-612对于cytokine and chemokine、T cell respo
nse及攻毒效力，结果虽能观察到趋势，但亦有多项数据未达统计显著。推测原因为：
1. AAV/hACE2 mice虽是常用动物模式，但表达ACE2的量不易掌握。
2. 小鼠与人类的MHC差异大，小鼠immune repertoire较小，动物不见得能呈现基于人类H
LA所设计的peptides，导致疫苗之T cell response不易被突显出来，这也可能低估疫苗
效力。若以humanized immune system mouse model，或许可得到更好的结果。
(四) 恒河猴实验部份，不同剂量UB-612 (10μg/30μg/100μg)进行三次注射(0天/28天/
70天) 均可成功诱发anti-S1-RBD抗体，100μg组可看到28天boost效果。恒河猴血清之in
vitro neutralizing activity实验，整体数据良好。在面对不同变异株病毒之中和抗体
效价方面，对于beta(南非)变异株的表现较差，但对delta变异株的表现并不逊于其他变
异株(WT/alpha/gamma)，这是相当不错的结果。惟缺乏恒河猴攻毒试验，甚为可惜。申请
者当日报告恒河猴攻毒实验数据，初步结果显示UB-612具良好保护效力，惟数据仍不够完
整。
(五) Peptides antigen通常较弱的immunogenicity。Peptides vaccine的价值在于挑选
病毒的一小部分(避免使用all parts/large parts of virus)，如果设计的巧妙，具专一
性的peptides足以诱发T cell responses。优点为安全性较高、chemical synthetic app
roach的效率高、制程稳定也比较不会有biological contamination，储存与运送条件又
不若RNA疫苗严格。peptide vaccine 关键问题在于如何预测及选择合适的peptide antig
en？建议以in vitro test验证peptides与HLA的结合 (tetramer assay)? 或是测试 pept
ides被呈现后是否与TCR 结合，如：以 sequencing分析T cell repertoire，以确认T ce
ll clone expansion。此外，台湾族群的 HLA-A allele以 11:01、24:02、33:03频率较
高，HLA-B allele以 40:01、58:01、46:01频率较高，由于HLA具族群多样性，如何设计P
eptides尽可能覆蓋全族群，这也值得思考。
(六) 申请资料提供丰富的T cell response数据，目前临床试验报告亦无严重不良反应。
虽然中和抗体数据未能达到与AZ疫苗相比之EUA标准，但疫苗保护力来自抗体免疫也来自T
细胞免疫，以抗体in vitro实验数据解释保护力仍须留意(可作为参考，但仍不是标准)。
单以抗体效价或以T cell response来评判疫苗保护力优劣，目前恐言之过早。
(七) 政府应增加疫苗开发经费，鼓励phase III study并取得国际认证。厂商表示规划于
印度进行11,000人之phase III study。未来俟有国际认可之biomarker(s)或于phase III
取得重大进展时，亦可再申请评估。
四、专家 C：
(一) UB-612进行了临床前动物实验，包括：天竺鼠、SD大鼠、小鼠及猴子之免疫原性试
验，均可产生中和性抗体。
(二) 在BALB/c及C57BL/6二种小鼠进行野生型病毒攻毒试验，只有30痢疫苗组可减少BALB
/c小鼠肺部病毒量，但在C57BL/6小鼠则无法减少肺部病毒量及肺部病理分数。
(三) 申请者近期委托美国在猴子进行野生型病毒攻毒试验，第三天可以减少肺泡清洗液
的病毒量，但试验尚未完成也未检附完整报告。
(四) 依据检送临床试验资料并没有严重副作用，但受试者的血清抗体GMT值低于AZ组，未
达到EUA标准。
五、专家 D：
(一) 在in vivo rat、mice研究，证实有诱发B细胞免疫反应并产生中和抗体，其效价需
进一步统计分析。
(二) 恒河猴试验，未提供确切的病理报告及组织病毒检出数据。动物攻毒试验，AAV h-A
CE2 B6 mice攻毒试验，没有提供病理报告，必须一并提供原始实验数据。
(三) CpG1基因毒性试验则显示致基因毒性可能性极低。重复剂量毒性试验的NOAEL值为30
0 g/animal。
(四) 总结在非临床之药毒理方面，攻毒试验没有提供足够的数据判断，其他部分则无特
殊议题。
六、专家 E：
(一) 疫苗中和抗体效价不是很高，反应时效也不是很快，但T细胞免疫反应为其特点。对
抗delta病毒株及longevity长的优点是未来的机会，期待能获得在猴子更完整的抗体及Th
1/2的反应数据。另除猴子外，能有B6或Hamster的数据会更完整。
(二) 虽临床试验数据不符合EUA要求，但设计peptide亮点及T细胞反应及后续功效有待再
研究。
七、专家 F：
(一) 已检附2000L三批次S1-RBD-sFc原料药检验成绩书、3个月长期及加速安定性试验结
果，均符合规格。建议有些放行及安定性试验规格标准，可持续参考批次试验结果确定之
。
(二) 疫苗原料药与成品的安定性试验仍需持续进行并更新。
八、专家 G：
(一) 根据CDE报告统计分析结果，没有达到EUA标准，CDE已针对相关特征进行各式敏感性
分析，另与外部对照组比较进行倾向分数分析，依据倾向分数加权后及各项敏感性分析与
分组分析结果，仍未达EUA标准。
(二) 原则上认同厂商的科学研究实力，惟本次EUA申请资料无法呈现稳健的不劣性。
九、专家 H：
(一) 第二期试验期中分析结果，试验疫苗免疫原性结果明显高于安慰剂组。安全性除注
射部位局部不良反应显著较高外，其他大致与安慰剂组相当，惟老年组之免疫原性效价较
年轻成人低，可能会影响老年组疗效。
(二) 试验疫苗与AZ组之GMT ratio及serum response rate差值，不论年轻受试者组、次
族群分析或敏感度分析，两项指标均未能达到今年5月专家会议所设定之疗效评估标准，
无法以免疫桥接方式连结AZ疫苗疗效，建议不予核准。
(三) 申请者提出预计在印度进行之一项phase II/III疗效验证评估计画，建议待该试验
结果提供更全面之免疫原性及疗效评估数据后，再行评估本试验疫苗之疗效。
十、 专家 I：
(一) 临床试验执行上无重大缺失，安全性证据也足够，但中和抗体几何效价等两项指标
皆未达标，故建议不通过。
(二) 厂商预计将在印度展开phase II/III试验，若能得到临床上有意义的预防感染结果
，届时不一定要用免疫桥接来证明有效性。
十一、专家 J：
(一) 第二期试验结果未能达到110年5月28日专家会议所设定之国产COVID-19疫苗紧急使
用授权评估标准，目前尚缺乏足够科学证据给予EUA。
(二) 动物试验部分资料呈现不够完整，建议应补齐资料。
(三) 厂商强调细胞免疫优点，建议应积极进行第三期试验以证明其科 学有效性。
十二、专家 K：
(一) 本案系依药事法第48-2条、特定药物专案核准制造及输入办法第3条进行审议，而5
月所制定审查基准也明确公布审查标准及疗效指标。
(二) 如未能达到上述该标准，仍须进一步的临床试验方能佐证其效果。
十三、专家 L：
本次联亚期中分析的中和抗体数据在两项指标统计皆未达成，不通过EUA申请。
十三、专家 M：
(一) UB-612设计是尝试在抗体反应与T细胞反应取得一个良好的组合，但在第二期试验结
果，中和抗体效价偏低，未达公告标准。
(二) 申请者虽提出其中和抗体持续性久，并有许多T细胞反应评估结果，但疫苗注射两剂
后的中和抗体效价仍有一定重要性。参考以色列研究结果，在真实世界资料中，中和抗体
在预防突破性感染上有一定重要性，若未产生足够之中和抗体仍可能造成感染。
(三) 由于联亚疫苗的中和抗体效价未达理想，目前不宜予以专案制造。
十三、专家 N：
(一) 厂商建立良好的平台，且量产能力很强，并强调有好的T细胞反应，但免疫桥接比较
结果显示两项皆未达标，建议不通过EUA。
(二) 厂商已规划执行第三期临床试验，若结果可以证实有足够的保护力，仍有机会提供
给民众使用。
十四、专家 O：
(一) UB-612第二期试验包含ANA自体免疫安全性评估，尚可接受。
(二) 动物攻毒试验在肺部对病毒之清除率，在老鼠部分以经鼻投药，可看到viral load
降低，病理报告injury score在疫苗组亦显示有降低，然此一判读对应到临床保护力之标
准为何仍须进一步说明。所附报告未见有猴子攻毒试验。
(三) 依据5月专家会议所订定EUA两项标准，经CDE分析显示，UB612免疫原性与部桃AZ资
料相比，未达免疫桥接设定指标。
(四) 厂商强调T细胞免疫反应之优异性，然未提出可据以评估衡量T细胞免疫转换评估疫
苗保护力之进一步资讯，建议仍需收集更进一步资料或者研究结果后再评估。
十五、专家 P：
(一) 联亚第二期试验临床查核部分，整体执行情形符合GCP规范。
(二) 安全性方面，Solicited AE与其他COVID-19疫苗类似，没有重大安全性事件，但应
加上有引起Herpes zoster可能性的警语。
(三) 依据联亚EUA审查补充资料，其强调除中和抗体效价外，亦应考量抗体续时间、对病
毒变异株保护力(如delta变异株)、T细胞免疫等，惟目前T细胞功能没有客观的量化标准
以进行各疫苗比较。另对于变异病毒株如delta与wild type相比，虽抗体降低幅度不大，
但若wild type抗体保护力已不足，则虽对变异株降低幅度不大，保护力仍然不足。
(四) UB-612在老年(65 岁以上) 受试者seroconversion rate只有89%，代表每9位接受联
亚疫苗者就有一位达不到基本的免疫反应，加上老年受试者中和抗体效价GMT比整体受试
者为更低，联亚疫苗对65岁以上族群的保护力恐怕是不足的。
(五) UB-612在两个co-primary endpoint皆未达标，且各种次族群分析及敏感度分析皆呈
现一致的结果，建议不通过EUA，待厂商提出第三期试验结果后再行审查。
十六、专家 Q：
(一) 疫苗安全性及副作用方面大致可接受。
(二) 第一、二期试验呈现一致性的中和抗体效价数据，然整体中和抗体效价数据均较AZ
疫苗低，即使进行次族群或敏感度分析，均未达标，难以免疫桥接方式连结AZ疫苗疗效。
(三) B6老鼠是最常用的免疫研究动物实验模式，若B6实验没看到结果，可能也反应一种
像人类一样，看起来有一些人反应好，有一些人反应差的现象。动物实验有很多资料不完
整或偏向选择性呈现数据，应提供完整资料。
(四) 在T细胞免疫反应部分，大致显示UB-612疫苗可引发具有病毒特异性之T细胞免疫反
应。申请者强调peptide能产生T细胞免疫反应，但疫苗保护力最重要还是依赖中和抗体在
第一时间阻止病毒进入细胞内，T细胞反应则是辅助免疫作用清除受病毒感染的细胞。
(五) 虽疫苗可产生中和抗体，另可引发具病毒特异性T细胞免疫反应，但中和抗体效价数
据偏低，未能达到专家会议所设定的评估标准，无法以免疫桥接连结 AZ 疫苗，保护力仍
无法确定。
十七、专家 R：
(一) UB-612在动物实验中对D614G变异株、英国变异株(alpha)、南非变异株(beta)、巴
西变异株(gamma)及印度变异株(delta)的中和抗体titer，到77天施打第三剂后有明显上
升，特别是对印度变异株(delta)产生中和抗体，只是对南非变异株(beta)的中和抗体表
现比较明显较差。此现象在第一期人体试验在第56天的血清也呈现类似结果。
(二) T细胞试验结果显示，IFN-γ、IL-1、Granzyme B有上升趋势，只是在IL-4 的Th2细
胞数量，疫苗组比安慰剂组也有上升，是否意味仍有潜在的疫苗依赖疾病增强风险，应进
一步厘清。
(三) 整体评估，联亚UB-612疫苗在细胞免疫与病毒抗原专一细胞毒杀的反应有其特色表
现，只是中和抗体效价虽有上升，但上升数据低，另有较长的半衰期，也许与引发Th效应
有关，可能增强memory T淋巴细胞作用，但仍需加以证实。
(四) 猴子攻毒实验不够完整，目前亦未有文献发表，且最主要的GMTR、Sero-Response R
ate(SRR)皆未达EUA成功条件，暂时不予以通过EUA，期待UB-612 在猴子的完整实验及正
式文献发表第三期试验结果。
十八、专家 S：
(一) 疫苗安全性无问题。
(二) 对武汉原始株中和抗体数据比AZ疫苗组差。虽其抗体半衰期长且对delta变异株抗体
效果下降不多，但是对beta变异株较差。
(三) T细胞反应虽不差，但难以判断是否加分。Sero-coversion rate不理想是隐忧，建
议phase III结果出来才进行判断。
十九、专家 T：
(一) 安全性方面没有严重不良事件。
(二) 采用免疫原性(中和抗体)做为替代性疗效指标，在国际间已逐渐被讨论。虽UB-612
在主要及次要免疫原性指标均优于安慰组，但在目前WHO尚未释出中和抗体保护力的阈值
之前，根据5月公布国产COVID-19疫苗疗效评估标准，需与65岁以下成人施打两剂AZ疫苗2
8天后的血清中和抗体值比较，UB-612两项指标均未达我国 EUA 审查标准。
二十、专家 U：
(一) 无第三期有效性临床试验，依据现有第二期的临床试验，其呈现的副作用或不良反
应尚可接受。
(二) 疗效评估采用免疫桥接之方式评估，统计结果无法符合标准。
(三) 厂商规划在印度作Phase III临床试验，待试验结果完成再议。
二十一、专家 V：
(一) UB-612已完成第一、二期临床研究，整体执行尚无明显缺失之处。
(二) 根据EUA通过之两项必要条件为GMTR与SRR，研究未达到标准，不通过EUA申请。
(三) Protein/peptide疫苗安全性比较好，目前现有的mRNA疫苗副作用都不小，建议鼓励
厂商完成第三期研究。
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主要还是两个标准都没过
卖点比起中和抗体更难证明有用
鼓励第三期希望政府补助