要谈所谓疫苗EUA，要先暸解所谓的疫苗临床试验
小弟不才感染科医师，应该还是可以给点说明
这边先厘清几个名词
免疫桥接 (Immunobridging)
用已知疫苗，康复者血清的中和性抗体效价和保护力资料，来推算新疫苗的保护效果的方法
目前Nature medicine那篇文章是大家最常拿来引用的
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8
抗体与保护力呈现正相关
而且打过疫苗后是否会发生Breakthrough感染，现在文献也发现跟抗体浓度高度相关
这也是混打的理论基础，因为混打AZ+mRNA疫苗有很好的抗体效价
混打有真实三期吗？当然没有，所以纯粹就是看中和性抗体效价预估
用中和性抗体效价预测保护力比起直接做三期，更常拿来评估已知的疫苗后续效果
非劣性实验(Non-inferior trial)
跟已知疫苗做保护力的比较的实验，避免因为跟安慰剂比较的伦理问题。
如果已经有已知的免疫桥接数据，也会采用免疫桥接来代替传统三期做非劣性实验，
直接跟已知疫苗做抗体比较来推算保护力
因此所谓的免疫桥接 (Immunobridging)的非劣性实验(Non-inferior trial)
其实是一种使用替代性指摽的三期，这个也叫做三期，只是使用的是替代性指标非传统
三期来做保护力指标
至于保护力的替代指标用抗体来作为替代指标行不行，这当然是可以讨论的，但至少
大部分的疫苗方面的专家是认为可行的
高端在巴拉圭，其他像是日本，韩国，越南也都要使用这个方式紧急通过EUA
麻烦大家先搞清楚，三期指的是有保护力数据的实验
至于替代性指标能不能认可，这个是可以讨论的
但以疫情紧急来说，当然很多国家会这么考虑，台湾是先例不是唯一
过去疫苗传统的动物实验，一期二期和三期，整个开发过程大概需要3-5年
因为疫苗被认为对人体的影响是长期的，抗体的维持也是一个很重要的事情
所以必须对这些疫苗的安全性和保护性有至少用年为单位的安全性追踪报告
动物实验到一期，一期到二期，二期到三期的审查都严格到爆炸
整个开发过程的费用完全不是一般的国家或企业能够负担的，而且这羊毛出在羊身上，
最后这些钱当然还是转嫁到消费者身上
例如PFizer的肺炎链球菌疫苗或是MSD的HPV疫苗，自费一剂价格都非常高
在这种价格之下，穷国的权益自然是被牺牲了
完整的数据当然很好，但在COVID-19对全世界的疫情来说，你今天如果等个3年得到
完整的数据，这世界上已经不知道血流成河到什么程度了
就算不是COVID-19疫苗，这些疫苗的实验当中的3-5年，安慰剂组无法获得的保护力，
也是一直是伦理上很大的争议
因此各位看到AZ，Moderna的二期三期，其实以过去的标准都是阉割版本，
期中报告(提早解盲的)出来之后就给EUA
这有什么问题？其实我们现在就看得出来了
1. 这些疫苗长期副作用仍然未知，不断有意外的副作用被报告出来
2. 这些疫苗长期保护力可能不佳，特别是Delta出来之后，保护力是不够的
厂商在做这些阉割三期的时候也会尝试选择性报告和实验设计偷吃步
讲白一点就是比测量抗体数字更好动手脚啦，例如挑年轻族群来做实验
事实上疫情严重程度也会影这些结果
举个最实际的例子：
科兴在智利的三期期中报告，追踪约90(三个月)天有相当程度的保护力
https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2107715
但全世界打科兴的现在都在血流成河，我们可以用品质有问题解释
但事实上我们可以非常简单用抗体效价来解释：
根据科兴自己的报告
二剂科兴本来抗体就不高
而在第六个月的时候，抗体有着大部分低到根本就测不到的问题，必须追加第三剂
https://doi.org/10.1101/2021.07.23.21261026
预防Delta需要的抗体浓度更高，所以科兴就更难挡住
合理解释为什么科兴有不错的三期期中报告，最后在现实还是大崩溃
不是说中国就不能相信，科学问题要用科学解释
所以你说有三期的就是好疫苗吗？我想以阉割三期来说，中间还是有很多问题的
三期期中报告三个月保护力好棒棒拿了EUA，结果长期大崩溃
BNT也一样啊，抗体掉得比moderna快，因此美国有上万人的回溯性报告说对
Delta来说 moderna是赢的
https://doi.org/10.1101/2021.08.06.21261707
你也可以看到愈是早打BNT的，对于补第三剂的需求真的就愈高
当然这种事情都还是未定论，但目前都可以用中和性抗体来预测和解释这件事
以传统3-5年的开发时程，这些问题都能获得解决，但是也不知道死多少人了
举个最实际的例子：美国科学家不断强调，川普用政治力去影响FDA，要求FDA
在二期抗体数据出来之后，就给予这些疫苗EUA
这些科学家非常欣喜他们坚持住他们的科学精神
但事实上如果美国这时候就给Pfizer Moderna的疫苗EUA，会发生什么事？
长期来说我不知道，我不是未来人，但就目前观察到的事后论来说，美国可以
提早抵挡冬天那波大流行，少死好几万人
因此如何加速新疫苗的开发审查，都是各国很头痛的问题
对于资本主义大国大厂来说，当然他们是希望用最严格的标准，因为
拉高门槛对他们来说，可以更强化他们的寡占市场
特别对疫苗来说，疾病的发生率因为现有疫苗有效，发生率已经明显降低，三期的
实行可能性和成本，都被进一步拉高
维持这个门槛当然对于强化他们的寡占市场才是绝对有利的
可是疫苗全世界就是缺，在第三剂被提出来之后更加明显
所以你就会看到现在世界上这个现象：日本，台湾，韩国等等 还算有能力
但不是传统疫苗强国大厂的国家，为了不希望受限于其他传统疫苗强国大厂
而用一些加速手段来审查，用抗体生成作为替代指标是过去疫苗开发其中一种的做法，
过去做传统三期有困难的疫苗，本来就会使用Phase IIb/III的实验
使用抗体生成代替实际保护力作为替代性三期的指标，
这个在整个疫苗史并不是世界先例，当然COVID-19疫苗在先进国家是啦
对于美国这种满手疫苗的国家来说，他当然会用最严格的标准来给新的疫苗进入这个市场
但不管怎样，上市后的监测不管哪一个疫苗都是必要的
高端使用的佐剂是美国Dynavax公司的CpG-1018，使用的抗原S-2p是美国NIH技转的
(还记得阿札尔来台湾做什么吗)
CpG-1018是现行B肝疫苗使用的佐剂，在包括婴儿身上已经都不知道打了几亿剂，
因此这东西很多人会告诉你说 他最安全 是这样来的
你当然可以说高端可能制作有问题，但至少以这个疫苗的设计来说，
几乎是没什么失败的可能性，上下都是美国爸爸给的东西
以疫情紧急的关头来说，如果要用最高的标准来作为EUA，我想Delta攻破的时候
才真的是要血流成河了
不要一直觉得只要政府规定完美不犯错，Delta就不会进来，这真是做梦，迟早会进来的
美国现在Delta造成的年轻人/儿童住院比例非常高，
因此台湾就算现在没Delta，赶快增加疫苗施打也是很有急迫性
现有其他厂商的疫苗当然能进来最好，但是现在因为第三剂，
未来疫苗缺货的问题可以想见，能够有自己掌握产能的疫苗，自然是非常重要
然后我们也用了非常严格的标准来要求抗体浓度，用95%信赖区间下限去跟AZ 0.67比，
不是平均去跟AZ 0.67比，所以联亚才会阵亡
但我觉得现在最大的问题，是高端这家公司的经营态度 真的很多地方会让人不信任
联亚记者会其实提出了很多额外的专业资料，对于未来三期和取得国际认证的规划，
还有第三剂等等的规划
不过现在看起来那个一期的抗体浓度跟康复者相等变成笑话了
本来我是很看好联亚的啦，一期资料，
对变异株的实验等等技术性文件做非常完整又公告出来
结果二期抗体浓度大涝赛
不过看看科兴的资料，真的三期硬干下去应该是可以达到WHO的标准
但是敢不敢打就是一个问题了
高端的记者会根本什么重要的东西都没讲
这家公司拿了很好的技术，产品应该是没问题
但身为一个台湾人 我对台湾国产疫苗公司的经营有期待，是不是能够往国际拓展，
应该是很合理的吧？
对于国际认证，就是一副躺着反正以后一定会解决，但没有给一个明确的规划
不管是不是正式的三期，但至少对于未来怎么取得正式药证，
是你们要烦恼不是食药署要替你们烦恼的吧？
还有产能的问题，T-Cell免疫，对于变种的效果，为什么不能清楚说明呢？
抗体长期追踪的数据(联亚有公布)，不同年龄层抗体的数据等等
对于第三剂加强针，儿童甚至婴儿的规划，为什么不能更积极去规划和说明呢？
你要代表国家队，希望国家人民支持你，当然要有相对应的目标去拿金牌，
而不是在那边我只要混个第四名就好了，加油好吗？
对于EUA标准是否可以，当然很欢迎有人提出观点来讨论，
但拜托不要丢给一句话问我保护力数据在哪就结束
我有说明免疫桥接可以预测保护力的理论基础，紧要关头的时候，
如果要求完美的证据力，那肯定是血流成河
今天给的也只是EUA不是正式药证 我们疫苗也是自由选择 多一个选择为什么不好？
批评高端不符合国家队的期待我觉得很合理，批评民进党对于高端的扶植方式也是很合理
但在那边骂EUA乱给或著这是一个烂疫苗，总是要拿出完整的论点吧？
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