图文好读版：
https://geneonline.news/index.php/2017/05/12/precision-medicine-brca-genetic-testing/
文 / Louis Huang
乳癌、卵巢癌患者逐年攀升
台湾卫生福利部国民健康署 5 月 4 日公布最新 (2014) 癌症登记年报，2014 年台湾地
区有 46,095 人死于恶性肿瘤，占所有死亡人数的 28.29%；同年，初次诊断为癌症的人
数共有 103,147 人，年龄标准化发生率为 10 万分之303.83。而乳癌也是所有癌症中标
准化发生率最高的癌症，该年初次诊断为女性乳房恶性肿瘤者为 11,769 人，较 2013 年
11,281 人增加 4.3%。目前每 8 位女性，就有 1 位可能罹患乳癌，且据统计资料显示
，台湾乳癌及卵巢癌的发生率亦持续上升。
基因突变与癌症的发生关联性高
大部分癌症是由个人不良健康行为、环境和偶发的基因突变交互作用所造成，但是某些基
因遗传自父母的突变 (germline mutations) 对于特定肿瘤的发生有很大的关连性。例如
: MLH 基因突变会大幅提高结直肠癌与子宫癌的风险；BRCA 基因突变则是遗传性乳癌/卵
巢癌最主要的影响因素之一。目前已经有许多文献报导，在 BRCA1/BRCA2 基因突变的女
性人群中，罹患乳癌的机率是 80%，罹患卵巢癌的机率亦达 50%，明显高于正常人群十倍
以上。
不同地区人种均可能带有 BRCA 突变基因
在美国每年有超过 20 万名女性被诊断患有乳腺癌和卵巢癌，其中有 5~10% 可归因为遗
传性的基因突变。然而，2009 年 Hall 等人的研究，分析 BRCA1 与 BRCA2 的突变机率
和人种的关系，发现亚洲人种的突变基因机率与西欧妇女并没有统计上的差异。也就是说
，西方人与亚洲人的突变带因机率是相当的。亚洲国家也有针对 BRCA 基因进行研究，新
加坡当地研究型医院的分析资料，收集了 90 个遗传性或早发性乳癌的病人，BRCA 基因
突变的带因率达 18.9%。2012 年台大医院张金坚教授研究团队也有针对台湾之早发性乳
癌、双侧乳癌及家族性乳癌的女性进行世代研究，以 BRCA 基因芯片分析 36 例高危险性
乳癌的 BRCA1 遗传种系突变 (germline mutations)，找到 11.1% 的病患带有 BRCA1 突
变基因，更发现 4 例以往未曾在欧美数据库中的新形态突变，这也突显了 BRCA 基因突
变型态与频率在不同人种的差异性。
BRCA 突变癌症患者之治疗
PR、ER、HER2/neu 的三阴性乳癌 (Triple-negative breast cancer, TNBC) 患者，有较
高的机率带有 BRCA 突变基因，以前对于 TNBC 因为没有明确的标靶药物可用，因此常以
手术结合化疗及放疗使用，治疗较困难，预后也较差。而近年研究发现 TNBC 或卵巢癌病
患若带有 BRCA1/BRCA2 突变基因，则可透过 PARP (Poly ADP-ribose polymerase) 抑制
剂来治疗。
BRCA 突变癌症患者治疗契机
正常的 BRCA 为抑癌基因之一，可以透过同源重组 (homologous
recombination) 的方式修复受损伤的 DNA，是一种正确性很高的修复方式，一旦 BRCA
基因发生突变，往往易造成乳癌与卵巢癌的发生。BRCA 突变的癌症患者治疗时虽对铂金
类化疗药物敏感，但癌细胞仍有一定的机会透过 PARP 的碱基切除式修复 (base
excision repair) 路径逃脱化疗药物攻击，造成癌细胞能继续存活。美国 FDA 目前已核
可三种 PARP inhibitor 药物治疗带有 BRCA 突变基因的卵巢癌患者，分别是 2014 年
12 月核可的 Olaparib，可做为 BRCA 基因突变患者第四线的治疗；2016 年 12 月核可
的 Rucaparib，是第三线治疗药物；以及最新在 2017 年 3 月 27 日核可的 Niraparib
，可以在使用铂金类药物时避免癌细胞继续进展恶化。
2017 年美国 FDA 核可治疗 BRCA 突变患者 PARP 抑制剂药物
Niraparib 第三期的临床试验是以双盲方式进行，将 553 例至少曾做过二次铂金类化疗
药物治疗的复发性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌患者，在最后一次化疗后的八周内，将
其具有遗传种系 BRCA 突变基因与否以 2:1 进行随机分派 (gBRCA cohort : non-gBRCA
cohort = 2:1)，并每日给予口服药物 Niraparib 300 mg 或安慰剂进行试验，以无肿瘤
进展恶化为评估指标 (progression-free survival, PFS)。
该临床试验结果于 2016 年 12 月发表于《NEJM》期刊。服用 Niraparib 患者的无恶化
存活期 (FPS) 中位数明显高于安慰剂组，特别是对于具有遗传种系 BRCA 突变基因的患
者，在服用 Niraparib 后其 FPS 可达 21 个月（口服安慰剂组为 5.5个月），明显较
BRCA 基因正常者 FPS 多了 11.7 个月（9.3 个月）；而非 gBRCA mut 组别并接受安慰
剂的患者之 FPS 则仅有 3.9 个月。此结果显示，Niraparib 对于具有 BRCA 基因突变的
患者，是复发性卵巢癌等恶性肿瘤配合铂金类化疗药物治疗时以维持较佳的治疗药物。
近年来，亦有一些药厂研发以 PARP 为标的之单株抗体药物或小分子药物，正在进行不同
阶段的临床研究试验。BRCA 基因检测结果则是进入精准医疗的必要过程，未来 BRCA 基
因突变的癌症患者将会有更多的治疗契机。
迈向精准医疗的首部曲 ── BRCA 基因检测
已知家族有乳癌、卵巢癌、早发性、多发性乳癌、复发性卵巢癌或同一人先后罹患乳癌卵
巢癌等病史，是 BRCA 基因突变的高危险群，建议及早进行 BRCA 基因检测。对尚未罹癌
但带有 BRCA 基因突变的人群来说，不用过度紧张。目前已知及早进行乳房筛检并积极做
好健康管理，经由医师评估如预防性用药（抗贺尔蒙药物 Tamoxifen）甚至是预防性切除
等，均可有效减少晚期乳癌或降低死亡率。若已患有乳癌或卵巢癌的病患，亦建议进行
BRCA 基因检测以确定病因，并可借此推断其家族成员是否具有罹病倾向，以利及早进行
防范措施。