相信各位对熊果素这名字并不陌生，这是卫服部所核可的美白成分。
但近期一直有传言说，熊果素不能白天使用，或是安全上有疑虑，
让很多版友们都来问我们对熊果素的意见。
熊果素这个成分的安全性到底如何呢？
团队的医师和博士后研究员替大家爬梳了现有的科学文献，
要在这篇文章中替大家完整解惑！
还有什么问题也欢迎推文提问，我们都会整理回答大家的！
网页图文好读版：http://bit.ly/2Ablkfe
正文：
熊果素这个名字在爱美的民众耳中一定不陌生，因为是卫福部公告许可的美白成分，
只要添加在法定的限量范围，就可以宣称美白效果，
因此这十几年来，市场上持续都有以这个美白成份为主的产品。
但是最近盛传“熊果素安全性有疑虑”、“熊果素不能白天使用”的流言，
在网络的推波助澜下弄得人心惶惶，
不少民众因此来讯询问我们对于熊果素的意见。
熊果素这个成分到底安不安全？
当然不能是随便讲讲，一切要让证据来说话。
MedPartner 团队的医师与博士后研究员将透过完整回顾现有的科学文献，
在这篇文章中为大家一次解决心中的疑惑！
这篇文章会讲得非常清楚也深入，但考量读者的背景与程度不同，
我们先整理重要的结论在这：
1.熊果素基本上是安全度很高的美白成分，在法规限量内使用风险很低
2.熊果素因为本身的结构，具有抑制酪胺酸酶来达到美白的功效
3.熊果素有分成 alpha (α-) 、 beta (β-) ，以及 Deoxy (D-) 三种形式
4.熊果素可能在配方中或皮肤上微量转换成对苯二酚，但风险不高
5.熊果素可以白天使用
以下的内容其实已经非常深入，一般民众不一定需要了解。
大家只要记住上述的 5 个重点整理就好。
有兴趣的朋友，可以尝试着看完这篇文章。
这确实比较难，但如果能看完，
会更清楚到底专家是如何评估成分的安全性喔！
《熊果素（Arbutin）有什么功效？不同类型有什么差异？》
https://imgur.com/PsUw8g4.jpg
目前所知的熊果素共有三种，
最早在特定的植物中被发现以及鉴定出来的化学物质
Hydroquinone O-β-D-glucopyranoside （简称 β-Arbutin ），
就是大家最为熟知的熊果素之一。
它的结构为葡萄糖基的 β 位置键结一个酚基。
因为其结构类似酪氨酸（ Tyrosine ），
但不会生成黑色素的前驱物 L-多巴（ L-Dopa ），
因而具有抑制酪胺酸酶来达到美白的功效 [ref. 1] 。
第二种熊果素为合成之 Hydroquinone O-α-D-glucopyranoside
（简称 α-Arbutin ），
重要是借由淀粉酵素（ α-Amylase ）
以精糊（ Dextrin ）为原料将对苯二酚（ Hydroquinone ）进行糖基化而得 [ref.
2,3] 。
从结构上来看，它是 β-Arbutin 的异构物，
酚基键结在糖基的 α 位置。
由于结构上面些微的差异，
使得相同浓度下 α-Arbutin 有较好的酪胺酸酶抑制效果，
在人类黑色素细胞的酪胺酸脢抑制试验中 α-Arbutin 的 IC50 为 2.1 mM ，
而 β-Arbutin 的 IC50 约 30 mM （此段供业界参考） [ref. 4-7] 。
第三种熊果素为 (4-Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenol ，
又被称作 Deoxyarbutin 或 D-Arbutin 。
它的来源是将 β-Arbutin 的葡萄糖基去氢氧基团而得，
同样具有抑制酪胺酸酶的功用。
但是因为不具有 β-葡萄糖基，
所以不易被 β-葡萄糖苷酶（ β-D-Glucosidase ）水解成对苯二酚。
也由于其失去了氢氧基团，所以亲油性质更强，
相较于另外两种熊果素，更容易被皮肤吸收 [ref. 8-10] 。
《熊果素安全吗？白天也可以使用吗？》
最近引起民众恐慌的点在于，熊果素可能转变为对苯二酚，
而过高浓度的对苯二酚对皮肤造成危害也已经有了确切事证。
因此就有人下了推论，认为熊果素也有类似对苯二酚的风险。
但事实上，这种所谓的风险，是可以科学化评估的。
对苯二酚与酪胺酸有部分结构相似，可以抑制酪胺酸酶，是早一代的美白成分。
在 1982 年后的陆续研究指出，
长期使用浓度高的对苯二酚可能导致褐黄病（ Ochronosis ） [ref. 11,12] ，
然而目前对苯二酚造成此种病变的研究只有使用到 1% 以上的浓度，
其最低危害浓度仍然未知。
因此美国食品药物管理署（ FDA ）在 2006 年起，
禁止市面上非处方用药产品添加对苯二酚。
除此之外，过量对苯二酚还有导致皮肤刺激、过敏、不规则皮肤去色素化等副作用，
以及口服致癌的风险 [ref. 13,14] 。
目前我国卫生福利部已将对苯二酚列为药品管理，化粧品中是禁止添加的。
在现有的研究结果中，熊果素转化为对苯二酚有以下两个途径：
〈熊果素在配方中分解成对苯二酚〉
首先以光与热对三种熊果素的稳定度来做讨论，
研究指出 7% β-Arbutin 在 pH 小于 3 的情况之下，
它会不稳定而快速产生对苯二酚，然而在 pH 6~11 的情况之下则稳定很多。
实验显示在 pH 6 、 40 °C 持续光曝晒的条件下三个月
产生的对苯二酚仍然小于 1 ppm 且 β-Arbutin 也几乎没有降解 [ref. 15] ，
由于这样的酸碱度是一般保养品的常见标准，
所以最终产品在正常储存环境或著短期光照之下并不用担心分解出过量的对苯二酚。
另外，网络上有文章提及熊果素在阳光的照射之下会快速失去活性，
只要几个小时的时间活性就会降解为一半 [ref. 16] ，
SCCS 也针对该研究结果进行分析探讨，他们认为该结论只有有限的关联性，
因为实验中使用了非常低浓度（ 10^-4 M ）的 β-Arbutin 来进行光照反应，
此浓度与最终产品的浓度差异极大，因此这部分结果无法作为决定光稳定性的依据
[ref. 15] 。
对 α-Arbutin 来说，实验以 2~3% 的浓度在 pH 4.5~6 、 50 °C 的情况下，
28 天之后几乎无降解以及对苯二酚的生成，
3% 的 α-Arbutin 在 pH 5 的状况下有最长半衰期 77 个月 [ref. 17] ，
也不用担心这个成分在终端产品下的稳定问题。
不过第三种熊果素 D-Arbutin 的稳定度相对较差，
在低于 pH 7 的状况之下就会有显著的分解成对苯二酚的现象
（ pH 6: 0.02% Hydroquinone increasing per hour; pH 5:
0.2% Hydroquinone increasing per hour ），
偏碱性的环境之下也不太稳定
（ pH 8: 0.03% Hydroquinone increasing per hour ） [ref. 18] 。
也因此在 SCCS 的安全性评估中，对 D-Arbutin 的规定比较严谨，文末会有相关的整理
。
〈熊果素经由皮肤上的葡萄糖苷酶以及微生物水解成对苯二酚〉
葡萄糖苷酶是广泛存在在人体中的酵素，
它能将淀粉或肝糖等碳氢化合物给降解为单体。
作用原理是将糖聚合物的糖苷残基给依序切断，
其中包括了 α- 以及 β- 键结之糖聚合物，
所以有 α-葡萄糖苷酶（ α-Amylase ）与 β-葡萄糖苷酶（ β-Amylase ）的存在
[ref. 19] 。
理论上来说，
α-Arbutin 与 β-Arbutin 这两种的熊果素是可以被葡萄糖苷酶转化为对苯二酚，
而 D-Arbutin 因为不具有糖基，所以不会被分解 [ref. 18] 。
另外一种可能性为寄居在皮肤上的微生物能将熊果素给降解，
有研究使用了 1% 的盘尼西林／链霉素溶液在猪的皮肤上，
发现可以明显地降低 α-Arbutin 的降解与水解 [ref. 17] ，
但是目前还没有以人体为主的研究报告。
以上这两种使皮肤上的熊果素降解成对苯二酚的途径，
会随者人种、性别、居住环境等因素而有很不同的结果，
因此在以人体为主的研究中，这样的危害风险，是比较难以被确定的。
因此 SCCS 的专家委员只能就现有的资料对熊果素转化为对苯二酚做一风险分析以及建议
。
首先要建立的是对苯二酚的危害剂量，
假设一天使用 1% Hydroquinone 两次，
每次最大使用量为 0.8 克且平均的皮肤吸收度为 50% ，
可以得出的危害剂量为 8 mg/day [ref. 15] 。
β-Arbutin 是以 7% 的浓度来做计算，
并根据现有的实验数据将 β-Arbutin 转化为 Hydroquinone 的最大值
定为 11.8% 以及 0.214% 的皮肤吸收率，
一天使用两次的情况再加上配方中既有的对苯二酚，
可以得到0.046 m g/day 的剂量值。
得到的结论为：使用 1% Hydroquinone 的危害剂量
为使用 7% β-Arbutin 的 174 倍之多，
因此 SCCS 认为 7% β-Arbutin 并不会有造成皮肤危害的风险存在 [ref. 15] 。
α-Arbutin 在皮肤中有 20% 转化为 Hydroquinone 以及 0.53% 的皮肤吸收率，
以 2% α-Arbutin 每天使用两次的状况，换算得到 0.19 mg/day 的剂量值，
使用 1% Hydroquinone 的危害剂量为使用 2% α-Arbutin 的 42 倍，
SCCS 也认为这样的 α-Arbutin 剂量不会造成皮肤的危害 [ref. 17] 。
对于 D-Arbutin 则没有做这方面的探讨，
因为它在合理的剂型配方及储存环境之下就会显著的转化为对苯二酚，
以一般的保养品的使用来说危害风险较大。因此浓度上就不宜太高。
https://imgur.com/sSCERai.jpg
SCCS对7% β-Arbutin相较于1% Hydroquinone(HQ)的风险评估与计算[ref. 15]
https://imgur.com/eFbpIzk.jpg
SCCS对2% α-Arbutin相较于1% Hydroquinone(HQ)的风险评估与计算[ref. 17]
在光敏感的研究中， 10% 的 β-arbutin 使用在豚鼠的皮肤上，
经过光照跟对照组相比并没有显著差异，
因此判定 β-arbutin 没有光毒性以及光过敏性 [ref. 15] 。
另外， 10% 的 α-arbutin 在豚鼠的实验中也得到相同的结论 [ref. 17] 。
而 D-Arbutin 的测试中，最多在 50% 的浓度之下，
豚鼠依旧没有表现出光毒性以及光过敏性的征状 [ref. 18] 。
所以这三种熊果素在使用的时候，
其实并不用担心会因为阳光照射而导致副作用。
《熊果素的保养品该如何理性看待？》
https://imgur.com/Ab3dow2.jpg
总结来说， SCCS 回顾了大量的文献并进行的评读与数据分析，
在对这三种熊果素的报告中分别给出了以下结论 [ref. 15,17,18] ：
β-Arbutin ： SCCS 认为面霜保养品中含有 7% 以下的 β-Arbutin 是安全的，
并且对苯二酚在产品中的含量应低于1 ppm 。
α-Arbutin ： SCCS 认为面霜保养品中含有 2% 以下的 α-Arbutin 是安全的，
身体乳液保养品中含有 0.5% 以下的 α-Arbutin 是安全的。
D-Arbutin ： SCCS 认为尽管有部分的科学证据显示，
使用面霜保养品中含有 3% 以下的 D-Arbutin 是安全的，
但是基于产品的储存环境以及使用中的稳定性问题，
最后给出的结论是面霜保养品中含有 3% 的 D-Arbutin 是不安全的。
以上的结论是 SCCS 对于使用安全性的建议，并非法律规范。
值得注意的是，使用 1% Hydroquinone 的危害剂量当作基准，
使用 Arbutin 后释放出来对苯二酚的比例应该要多少才可以被认作是安全的，
目前没有一个明确的指标存在。
这些建议的内容以及结论也有可能随着科学证据越多而修改。
依目前台湾卫福部的规定，
熊果素 Arbutin 的使用限量为 7% （制品中所含之不纯物 Hydroquinone 应在 20 ppm
以下），
依照该核准之美白成分列表，是以 INCI name 为准，
所以这边限制的应该是 β-Arbutin 这一类型的熊果素，
对于另外两种熊果素则没有规范。
具了解，目前业界在使用 α-Arbutin 与 D-Arbutin 的建议用量分别是 2% 与 3% 以内
。
最后，这边要建议大家如何看待自己所用的熊果素产品。
如果你的产品成分标示为 Arbutin ，基本上是不用担心有过量对苯二酚的问题。
不过使用任何保养品，都应该留意观察皮肤对该产品的反应。
若是使用后有出现不良反应，都应该先暂停使用，
并且寻求医生的治疗与协助喔。
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