[分享] 肝癌治疗(20180714更新)

楼主: chooser (...........)   2018-07-15 05:59:14
距离上一个版本,刚好6个月,中间不少板友私底下询问意见,刚好有点时间,
所以就重新把一些资讯修改。目前主要治疗原则不变,但是内容有一些更动。另
外把标靶药和免疫治疗放入。有更改的部份,我会用浅蓝色标记。已经看过的板
友,可以直接选择标记部份就好。
肝癌主要致病因子,还是在于B/C肝炎病毒,酒精,饮食以及肥胖。肝癌之所以
不好治疗的原因在于常常发现时癌症期数较晚,多发,伴随肝硬化或是肝纤维化,
转移或是吃到血管。所以一般来说,肝癌在发现时,只有30%的病人可以用手术、
换肝和电烧解决;无奈的是肝癌到目前为止还是以外科处理作为最有效的一种癌
症,因为化学治疗或标靶治疗对于肝癌来说效果都不好。据统计资料来说,肝癌
整体五年存活率,还是只有20-30%左右。
肝癌的治疗一般来说,分成两大类:治愈性治疗和保守性治疗。前者就是有治愈
的机会,像是手术,肝脏移植,射频消融术(俗称电烧)。保守治疗就是经动脉化
疗栓塞,经动脉放射线栓塞(钇90),放射线治疗(俗称电疗),标靶治疗,免疫疗
法等。
肝癌的治疗选择,除了看肝肿瘤大小,数目,有无转移或是侵犯血管外,其实还
必须看病人本身状况,肝脏有无硬化,依照统计约有80%病人在发现肝癌时已经
有肝硬化的情况出现,这些都会影响肝癌的治疗选择。另外常用的癌症期别其实
在肝癌上很不好用,第一,即便你是二期或是三期,你也没化疗或是标靶药可用。
或是第一期肝癌,但是肝硬化严重,你的治疗可能就只有肝脏移植一条路。所以
临床上看肝癌几期,其实意义不大。
目前主流还是建议单颗肝癌合并肝脏功能不错时,切肝还是首选,但是五年存活
率只有50-70%,五年内再复发比例高达50-70%。第一跟导致这个疾病的原因
有关,像是B/C型肝炎,所以我都会建议家属,即便开完刀,该治疗B/C型肝炎
就该治疗,该戒酒就戒酒。另外跟肿瘤特性有关,肝癌细胞很容易在发生时,就
借由肝脏内密密麻麻的血管或是胆管扩散到肝内其他地方去,所以很多家属都会
问说不是切干净了,怎么还会复发?原因在你发现这颗肿瘤时,可能已经有所谓
的显微血管侵犯(microvascular invasion)或转移 (micrometastases)到其他地
方,只是它还不够明显被发现。这也是很多时候,肝癌病人被发现时其实是多发,
而不是只有一颗。目前认为导致再复发的原因大致有:多发肿瘤,年纪大,肿瘤
偏大以及术前胎儿蛋白数值过高,另外像是肿瘤分化不佳或是血管侵犯等都是容
易再复发的因子。外科手术又分传统开腹手术以及微创手术,目前已经建议微创
手术可以用在肝脏肿瘤切除上,和传统相比,存活率和复发比率无差异,微创手
术优势在于住院天数短,伤口比较不会疼痛,但是微创手术入门门槛高,所以也
不是所有肿瘤或是所有病人都可以考虑微创手术。
针对单一或小于3颗肿瘤,小于3公分时,不适合手术时,可以考虑射频消融术
(俗称电烧)。但是这个技术其实很考验施作者的技术。原则上就是借由超音波定
位,经皮插入一根导针进入肿瘤灼烧,将肿瘤烧死,绝大多数都会麻醉。现在有
些医中引进导航技术,让定位更为准确。不过射频消融一直以来的问题就是有离
探针越远热能降低的问题,尤其是如果肿瘤周围有血流经过,会带走热能,导致
消融效果不佳,所以肿瘤在血管旁边的病人不适合使用,肿瘤越大效果也越差。
所以临床上才会发展出多极电烧,借由在肿瘤周围插针的方式,分次做肿瘤消融
的动作,但是做越多次,代表时间越久,对病人来说承受的风险越大。而且和手
术同样道理,当肿瘤越大,复发风险越高,所以目前多极电烧来说,究竟可以做
到多大,还有争议。至于最近提到的微波治疗,做法和射频消融类似,但是原理
不太一样,现在认为它比较可以维持探针周围的热能。截至目前来看,目前证据
力比较不足,加上机器设备的问题,这几年中国大陆做的比较多。可以肯定的是
和电烧一样,肿瘤越大效果越不好,另外有些研究发现旁边肿瘤贴在大血管旁时,
在微波加热过程中,肿瘤细胞可能藉著血管被破坏而扩散出去,所以和电烧一样,
周围有血管在的肿瘤不适合作微波治疗。
至于哪些人该用手术,哪些人该用电烧,其实内外科一直有争议,以目前的研究
来看,越小于3公分的肿瘤,电烧效果越好,越接近3公分的肿瘤,手术效果会
比较好,但是肿瘤靠近大血管,位于肝脏表面或是靠近腹中器官时,比较保守的
医师就做得比较不好。肝功能不好或是肝硬化凝血功能不好,有些医师就不做。
所以电烧其实很看做的医师技术好不好。年纪大无法承受手术的风险也可以考虑
电烧。2018年欧洲肝脏医学会(EASL),把小于2公分的单一肿瘤可以用电烧方式
处理的位阶,拉到与手术相同,意思是说在单一肿瘤小于2公分时,电烧和手术
其实没太大差异,但是手术的好处在于可以知道病理状况,比如说是否有显微镜
下的血管侵犯,肿瘤分化特性等,这些因素可以用来预估肿瘤是否会复发或是转
移的情况。
肝脏移植大概是最后手段,尤其是多发肝癌,肝癌复发,肝癌合并肝硬化,但是
尚未转移的病人,移植可以同时处理肝癌和肝硬化。国情不同,亚洲国家几乎都
是活体肝脏移植,欧美国家几乎都是尸体肝脏移植,所以其实亚洲国家对于肝脏
移植的看法一直与欧美国家不同。尸体肝脏移植的重点在于发挥这个肝植体最大
的功用,所以他们设立几个标准作为筛选病人而用。台湾卫福部目前使用的就是
”米兰原则”来选取病患等待尸肝,只要符合这个原则的病人,四年存活率可以
达75%,再复发率达8%。不过因为台湾尸肝太难等,所以绝大多数都做活肝,
就是家属捐赠,这个时候其实就出现一个议题,活肝都是家属捐赠,它就不像尸
肝有所谓分配正义的问题,反正别的病人也得不到这个肝脏,因此许多亚洲国家
就试着放宽所谓的”米兰原则”,像是日本东大和京都大就有它们自己的标准,
韩国也有它们自己的标准,甚至这些标准下的存活率还比米兰标准来的好,像是
京都大学的适应症,五年存活率可达82%,再复发率可达4 .4%。即便如此,欧
美共识仍是会建议先做一些减积治疗,像是栓塞,钇90或是开刀等来降低肿瘤数
目和大小,然后等一段时间再评估肝脏移植,存活率与复发率都会接近一开始就
符合标准的病人。但是在国外的经验中,约有10-30%病人在等待评估过程中会
因为肿瘤恶化或是转移被退出等待名单,即便他们已经接受其他治疗,另外不是
每一个病患都可以做减积治疗,很多因为肝硬化其实根本没办法做,根据美国的
资料,只有40%的病人可以做完治疗等换肝。总括来说,亚洲国家对于活肝运用
相对积极。
不过没有比较好的大型研究,所以以上两派还是有争议,端看你站在什么角度看,
有些美国医学中心开始思考是不是也要做活体肝脏移植来减少等待时间中的复发。
台湾就看移植医师的看法,在活肝移植前提下,肿瘤数目大小是不是一定要符合
米兰原则,每家医院标准不一。当然条件放越宽,预后越不好,目前卫福部对于
转移或是血管侵犯,还是属于绝对禁忌症。另外面对可手术的肝癌时,究竟是切
肝好?还是换肝好?目前研究显示换肝的病人,有稍微比较好的长期存活率以及
明显较低的肿瘤再复发率,但是在考虑到肝脏取得以及活体捐赠者的安全下,目
前并没有强烈建议这类病人一定要接受换肝,今年欧洲肝脏医学会是建议可以以
换肝为优先,不行再切肝,当然也要看手术团队的经验而定。另外有些医院其实
已经发展出血型不相容的肝脏移植,就报告来看,存活率不见得比较差。至于肝
脏移植是不是完全没有风险?其实不是,长期免疫抑制剂使用,感染的风险,长
期较高比例的肾脏疾病和代谢疾病都是要考虑的。
栓塞则是以上治疗都没机会时或是做为衔接肝脏移植前的治疗首选,目前主流就
是经动脉化学药物栓塞治疗,顾名思义就是将进入肿瘤的血管塞住,使肿瘤坏死,
但是因为肿瘤常常不只一条血管,所以很难一次塞死,所以成功率不高,而且塞
越多次,对于肝功能影响越大,所以现在有些厂商发明所谓的微球体,研究号称
比传统栓塞来的好,但是必须自费。现在另一种栓塞方式就是所谓的放射性栓塞,
把化疗药物换成放射线物质—台湾目前用的就是钇90,事实上不能说它是栓塞的
一种,因为我们没有实际做栓塞这件事,它其实比较像是肿瘤内放射线治疗,但
是很多文章都把它放在栓塞那一大类,所以我就从善如流。不过要做放射线栓塞
并不是每一个病人都可以做,因为它的可能副作用原因,所以术前必须评估,不
达标准就不能做,另外这项治疗必须自费。有些研究认为放射线栓塞的肝内肿瘤
放疗的特性可以用在肝癌合并门静脉栓塞的病人。在2017年发表的日本研究发现,
钇90加上标靶药和单纯放射线治疗相比,并未看到明显好处。
放射线治疗现在被摆在前面都没机会时的姑息性治疗,可以针对肿瘤以及门静脉
栓塞,或是肝癌转移到骨头或是其他器官,目前没有太多大规模试验进行,所以
很难判断放射线治疗在肝癌的位置。有些研究是讨论栓塞加放射线治疗,或是标
靶加放射线治疗,或是三种合一,但是都没前面治疗来的好。不过前一阵子很夯
的质子射线治疗,似乎比起传统放射线治疗来的好,有些研究还认为比栓塞好。
-----以下几乎全新------
针对化疗部份来说,单纯静脉化疗对于肝癌其实效果不大,反而是有研究指出肝
动脉化疗比起静脉化疗效果还好。目前做最多研究是日本和韩国,有效率大约是
在15-30%,差别主要是在使用化疗药物和剂量的不同,不过也表示目前其实没
有一定标准的化疗模式可以用,而且长期存活率都不高。台湾有几家医院有做。
日本和韩国有些医院的做法是手术体内埋管,我知道之前北部有一家医院会这样
做,但是现在比较常听到的是从请放射科从鼠蹊部动脉置入化疗管路,我们医院
很久以前的经验是管路很容易阻塞,所以需要常换,另外可能会导致腿部动脉血
栓形成。
标靶治疗,目前台湾市场主流还是第一代标靶药物—蕾莎瓦。目前临床适应症是
在肝癌转移或是血管侵犯,或是半年内做过三次以上治疗,肿瘤仍无法控制就可
以申请,不过前提是肝硬化一定要是第一期,超过二期以上肝硬化,健保申请不
会过,而且可能会影响肝功能。当初它的临床研究就已经证明只有约3%的病人肿
瘤会缩小,而且只能延长约三个月的寿命,另外副作用非常大,很多病人其实做
到一半就吃不下去,另外健保局两个月审查一次,他只要发现肿瘤恶化,就会停
药。而第二代标靶 regorafenib,之前的研究显示可以达到有效率11%,平均存
活天数和安慰剂组相比一样多出三个月,但副作用比较轻。另一个新药Lenvatinib
乐卫玛,三期临床试验就是就是和蕾莎瓦相比,整体存活率比蕾莎瓦好一点,蕾
莎瓦组是12.3个月,乐卫玛可以到13.6个月,对于癌症控制上,乐卫玛可以比蕾
莎瓦组从3.7个月延长到7.4个月,客观有效率可以达24%,而蕾莎瓦组只能达到
9% ,就统计研究来看,它的效果不亚于原本的蕾莎瓦,目前美国 FDA还在审核
是否可以作为标靶药物的第一线治疗。另外目前临床上还有一个单株抗体
Ramucirumab ,2017年发表的针对蕾莎瓦无效的肝癌病人三期临床试验,结果是
在胎儿蛋白大于400ng/ml时,有最好的治疗效果,和安慰剂组相比,多活 3.6个
月。所以目前建议是用在之前用过蕾莎瓦效果不好时,可以考虑使用。结论,目
前蕾莎瓦依然是第一线用药,乐卫玛可能在未来会取代它。至于其他标靶药,目
前都还只是第二线用药。
免疫治疗或是免疫细胞治疗。先讲免疫治疗,目前主流就是最热门的检查点抑制
剂,就是现在常听到的Anti-PD1或是Anti-PDL1抑制剂,第一个药就是Nivolumab
保疾伏,目前美国 FDA通过的适应症是晚期肝癌,在用过标靶药物无效后,可以
使用这个药。当初临床试验,整体有效率是15%,但是如果一开始就打标准剂量,
可以达到20%的有效率;另外针对之前用过标靶没效的病人,客观有效率达19%。
目前它和蕾莎瓦有一个临床试验在走,未来可能取代蕾莎瓦做为第一线用药。至
于目前另一个热门药, Pembrolizumab吉舒达,2018年刚发表它的一/二期临床
试验,客观有效率可达16.3%。但是目前没有和保疾伏有做互相比较,所以其实
很难说哪一个有效。不过要注意免疫治疗可能的副作用,最危险的就是免疫风暴,
体内免疫力过强,导致免疫细胞攻击自己的器官,像是肺脏或是肝脏。至于免疫
细胞治疗,以往的报告约是两成的效果,都要自费,其实效果都不好。至于久留
米或是莲见疫苗就不说了,完全没有新的进展,而且之前的文章看起来也无效。
目前来看,在药物治疗上,虽然已有一点进展,但是和其他癌症相比差不多,即
便是保疾伏和吉舒达,都只有接近20%的有效率。而且都还在与蕾莎瓦争晚期肝
癌第一线治疗的阶段,另外像是保疾伏目前在美国 FDA的适应症只有晚期肝癌患
者在蕾莎瓦无效后才准予使用。个人认为未来走向可能会走到多药物组合,像是
2018年美国癌症年会,乐卫玛和吉舒达发表并用的一期临床试验,最后结论是26
位受试者中有11位受试者有反应,客观有效率可达42.3%,看起来好像很有效,
但这只是一期试验,只是证明两药加起来的副作用是人体可以接受的,这样就要
跳到治疗结果,并没有那么快。另外在其他癌症研究发现,当越多药物组合在一
起,不良反应或是副作用率就会越高,病患接受度就会降低,这都是要考虑进去
的。
肝癌的治疗,除了手术,电烧和肝脏移植外,后面的治疗效果几乎都很惨,其实
连前面的效果都不见好,所以目前治疗,尤其是对于晚期肝癌来说,家属或是病
患可能会觉得很错乱,因为效果都不好,另外新兴的治疗,尤其是免疫疗法,都
还在试验阶段,不论是美国 FDA或是台湾的卫福部同意的适应症其实都是非常狭
隘的。所以就看医院或是医师能够提供么治疗,以及患者能够接受到什么样的治
疗,我的建议都是有机会做治疗就做治疗。
后记(20170716)
这篇文章主要是将上一篇的不足部分再补强,另外加上一些新的观念,或是以往
有争议,但是在这6个月中已经证实或是列入治疗准则中的项目。在考量是放在
一个比较公开的场所,所以我尽量写得很简单,让大家可以了解,当然还有很多
临床试验没提到,就像后一篇 strongshort补充的药物。每个医师在建议治疗上
都有他的考量,医院的治疗能量多寡也是因素,另外家属和病友其实也有自己的
考量,所以它不是一个标准的治疗准则。
另外促成我写这一篇的另一个原因是发现在很多私人社团中,有一些不是很好或
是标准的建议,或许大家都是为了帮忙,但是我最终还是建议要与专业医师讨论。
像是乐卫玛和吉舒达的合并I期试验结果出来后,我发觉就有一些社团开始大张
旗鼓建议病患使用,不论病人之前做过什么治疗,而且还将报告数据做错误的解
读,其实这些都是很不好的行为,就像我这篇提到的它只是I期试验或是后一篇
strongshort 提到的死亡率,事实上这对专业医师来说都很重要,这些都是要考
虑进去的点,不是单纯只看疗效而已。
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有问题欢迎私信,但是拜托不要送讯息
全文同时放在我的个人脸书。
作者: bbbjjj (wind)   2018-07-15 07:57:00
推好文
作者: awei181 (awei)   2018-07-15 08:48:00
作者: basophil (叽咕叽咕)   2018-07-15 08:55:00
推!可否请问脸书要如何搜寻 谢谢
作者: d4557957 (yoyo)   2018-07-15 09:05:00
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作者: lily520 ((~寂寞的季节~))   2018-07-15 09:07:00
求c大脸书.....
作者: kymcoco (C.P.I.M.)   2018-07-15 09:29:00
推 长知识
作者: scarbywind (有事烧纸)   2018-07-15 12:47:00
还是属于绝对禁忌症,尤其是血管侵犯不是不能做。不太能理解这句语意
作者: tokyo2014 (男の景色)   2018-07-15 15:01:00
多极电烧呢?
作者: HowManOh (好 Man 哦)   2018-07-15 16:01:00
推好医生好文!
作者: basophil (叽咕叽咕)   2018-07-15 18:32:00
http://i.imgur.com/imKsCjK.jpghttp://i.imgur.com/OX3Y5vV.jpg上面帮忙补充C大说明的免疫合并标靶的资料
作者: bluto (乱入小布)   2018-07-15 23:04:00
跪求c大脸书
作者: loveisdie (认真就输了)   2018-07-16 12:30:00
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作者: dpbdpbdpb (LiO)   2018-07-16 14:33:00
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作者: psynanako   2018-07-16 22:00:00
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作者: oqqqqpp (oqqqqpp)   2018-07-19 22:43:00
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作者: evagreen   2018-07-21 16:07:00
作者: jzbobby   2018-07-22 12:30:00
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作者: ansobo (惠美)   2018-08-25 17:21:00
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作者: pttcox (一生悬命)   2018-10-25 13:22:00
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