因为有干爹赞助我P币来追加 shock and kill 的条目，
所以负起委托，尽可能补充所有知识，以下我就来讲shock and kill 的相关认知
那如果有举证错误或是不清楚的，欢迎指出我会想办法更正跟修改
这两个youtube可以大至上解释这个概念:
https://www.youtube.com/watch?v=bFlebhZAHkU
https://www.youtube.com/watch?v=WPniQqG97es
HIV进入潜伏期之后，就会躲藏在人体之中，也就是大水库理论
基本上现在根除疗法就是要把HIV的大水库消灭掉，
否则HIV就会源源不绝感染渗透免疫系统各个角落，杀都杀不完
科学家们的概念假说便是:
那将所有带原细胞活化的时候，再把这些带原细胞全都杀掉
这样或多或少可以将病毒带原细胞降至最低
没错，听起来就像是白色恐怖时期抓耙仔的批斗烧女巫方法
你要讲是抓吸血鬼，抓狼人，还是特务治国都可以，或是杜特蒂扫毒
所以我们现在就是想办法把这些中标细胞全都杀光就可以达到清除的结果
但是问题是要怎么做，要怎么找到这些已经带原的僵尸细胞呢
主要有三种方法
第一种方法: 让患者再一次感染HIV病毒 (想也知道这好像就不可行)
研究指出如果带原者再一次感染病毒，全身的感染周期会重启
又会回到一开始感染阶段，刺激带原细胞大量进行病毒复制
全身又会出现感冒症状跟发高烧，所以这也是医疗人员指示
“即便带原者正在服用治疗药物，还是要进行安全性行为避免再次感染”
这种情形被称作 reinfection, 或是 superinfection,
我们就中二煞气的翻译为超感染
对于超感染的了解 至今在临床跟研究上还是有许多争议
有些人指出超感染时患者的症状会更加加重并且更有效率制造更多病毒
因此会有是否产生抗药性的病毒生成，或是病况更难压制
第二是害怕不同株的病毒同时感染患者的大水库时
产生crossing over重组生成更强的病毒
(也就是在流感病毒、冠状病毒、到伊波拉跟兹卡病毒崛起的原因)
不过现在也有许多超感染研究无法确认这个情形
并且在30年研究历史之中，也没有HIV 重组病毒的个案
所以对超感染的了解太少，当然没办法拿来安全使用作为策略
第二种就是活化T 细胞
通常HIV潜伏的是体内的记忆T细胞，
也就是每次跟病原菌打完仗后留下来的那群老兵的复制人，
这些记忆T细胞会记得特殊病原体的抗原，下次感染时会快速激活免疫反应
而这些记忆T细胞也具有长生跟自我复制的能力，
所以HIV躲在他们体内稳妥妥，
但是如果这些记忆T细胞活化时也会顺便活化病毒复制的机制(原因不明)
目前最成功的实验如下
http://www.nature.com/articles/ncomms9447
http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1005233
就是拿会激活T细胞CD3抗体融合广效性HIV抗体的双头抗体
一头活化CD3把病毒叫醒，然后再用抗体打得他们不要不要的
这个实验在猴子实验拿SIV(猴子爱滋)做出实验非常完美且完全根治
但是要注意一点是猴子爱滋在猴子猩猩已经共演化30万年
所以真的对猴子而言就是一般感冒的疾病
最近从SIV演化到HIV的研究中，
发现HIV特化的机制十分多样化来利用宿主的免疫系统，并且躲过免疫反应侦查
而且还有一个疑虑，虽然使用CD3为目标可以全面活化各种T细胞
但是这样产生全面性反应general response，是十分可怕的
记得猎人中彭丝使用蜜蜂的蜂毒造成疤彭过敏死亡便是其中一种型态
这种hypersensitive的激活状态也出现在H1N1,H7N9跟SARS感染患者身上
青壮年口的免疫力很强，但是过度开启免疫反应便会造成身体的受创跟衰竭
其中最可怕的就是cytokine storm (激素风暴)，
正常组织细胞接受到讯息全部自杀，造成全身性休克或是组织纤维化
全身性的系统会进入一种宗教性的狂热，感觉就有点像这样:
https://www.youtube.com/watch?v=Iq9SEFwJ9ZQ
(绝对不是在污蔑我教主，只是譬喻而已，
教主千秋万载，恪守狐神谕令，吾命犹存，誓死护卫，BABYMETAL DEATH!!!!!)
总之患者要接受这个治疗的话就得体会人体版文化大革命+大跃进，恩。
所以目前研究正在找有没有更有效的标靶或是能够避免全身反应的疗法
因此来到最近最潮的第三种方法
(不过在2012年就已经提出了，是不是已经过气了，是不是过誉了)
http://www.nature.com/nature/journal/v487/n7408/full/487439a.html
是使用一种Vorinostat，原本是拿来治白血病的药物
这种药物会shut down T细胞的休眠及癌化过程，用epigentic机制干扰癌细胞的进程
在HIV疗程之中，认为病毒会强制关闭T细胞活化导致异常休眠，
而这个药便是可以活化这些感染细胞，让T细胞机制正常化在佐搭其他抗病毒疗程
这样HIV在不能潜伏在人体跟T细胞之中，全都案耐不住被棒打出头鸟
而在今年年终封关，他们发表了人体临床实验结果
http://www.pbs.org/newshour/rundown/shock-kill-approach-offers-fresh-hope-hiv-cure/
说有一名患者使用疗法后清除身上所有病毒，目前正在观察之中
如果停药之后病毒然而没有复发的话，奇蹟就来了 (不过观察期要三年就是了)
然后药厂股票就飞天惹~~~!!!!
不过目前学者都在泼冷水中，所以让大家Wait and see吧
(不过50人中出一个也太少了，只能说也有可能是个案)
以上就是目前shock and kill 我认知的发展，
当然仍然有许多研究跟背景我尚未提起，希望大家见谅
现在目前对HIV最火热的几个疗法除了shock and kill外就是
Crispr/Cas9 基因编辑疗法，或是VSV/AAV 病毒基因疗法
Prep 投药疗法，CD8T cell 疫苗或是DNA疫苗
或是皮下释放反转录药物疗法等等 (这些东西要讲还要额外再念书囉)
而现在也有团队发现被感染的T细胞表面分子会不一样，其作用机制不明
也有可能出现新世代的标靶疗法等等
这些东西以后有机会有人有兴趣再说吧~!
光是这篇文章查资料就花了一个早上，(其实自己还一边在炖排骨)
感谢各位看官，如果有问题跟意见我会尽量回复了
如果有错误我也会进行修正
※ 引述《thevoidfancy (揪娃水熊)》之铭言：
: 哎呀呀 感谢原PO写出专业的科普文让大家了解HIV跟免疫系统的博大精深
: 那我就多补充一点东西好了 关于为什么免疫系统在HIV感染之下会完全失灵的问题
: ※ 引述《chean1020 (放下是最好的选择)》之铭言：
: : 推文有很棒影片推荐给大家看看：
: : https://youtu.be/sRv19gkZ4E0
: : 这是因为无法完全消灭
: : 抗体的作用原理有几个，我针对病毒做回答，包括：把病毒抓在一起，因凝集作用这些病
: : 毒便难以感染其他细胞、激活补体路径（仅对有包膜病毒有效）以及增强巨嗜细胞的吞噬
: : 作用
: : 其实，很多人对于病毒与细菌等等的感染的常识是不太足够的，细菌与病毒都有所谓的感
: : 染菌数，如果在感染菌数以下，免疫系统正常下来说，我们的先天免疫系统都可以清除
: : 而爱滋病也是一样的唷，如果达到了感染菌数，那么就会发生有一些爱滋病毒已经成功逃
: : 脱先天性免疫，并且跑到了CD4+ T cell，也就是Th cell。
: : 为了方便大家了解，我尽量简述给大家
: : １．大于感染菌数的爱滋病毒跑进人体内，大多爱滋病毒被巨噬细胞吞噬并杀死，但少部
: : 分成功感染了CD4+ T cell，躲在其中开始繁殖
: 首先的确有许多病毒会被巨噬细胞跟树突细胞一并带走清除，
: 但是目前已知道这根本是HIV的特洛伊木马，
: 因为HIV会感染一种带有CD4的巨噬细胞，潜入免疫系统之中
: (甚至科学家把这些会感染巨噬细胞的HIV叫做M strain，M就是巨噬细胞的缩写)
: 然后我们免疫系统最重要的树突细胞完全已经被HIV骗得团团转
: 将HIV从感染处带到淋巴结，希望能让集结的T 细胞辨识能好好工作完成使命
: 孰不知就是把HIV整个丢到糖果屋之中，让HIV能对T 细胞为所欲为
:

: 上图就告诉我们至少有3种方法可将HIV投放感染T cell 的方法
: 而且这时候免疫系统的后天免疫系统还没活化 先天免疫早已经沦陷惹
: GG斯米达 (其实还有一道Intrinsic immunity的防火墙，
: 这套系统就是HIV病毒研究中逐渐建立起来理论DER，不过就先不提惹)
: : ２．这些爱滋病毒在胞内大量繁殖，并且开始进行反转录，被感染细胞如同僵尸工厂，不
: : 断制造大量的爱滋病毒释放到胞外，直到其胞内机制完全无法正常运作，便会引发细胞凋
: : 亡或是坏死（正常情况下大多是凋亡）
:

: 恩， 好我要来讲大概是硕班跟博班等级以上的HIV小知识了
: 首先HIV会在感染后第一个月时发生大规模全身感染，
: 这时候患者通常就会感到不适跟发烧 疑似感冒的症状
: 这时候的HIV就会从感染处沦陷的淋巴结跟组织 正式全面进攻到全身无死角
: 甚至后来发现会感染到骨髓干细胞跟身体各边缘组织的淋巴球跟巨噬细胞
: 这也是后来任何即便放线性杀光再做骨髓移植是没有用的
: 因为根本没有杀干净所有的宿主细胞 (不过这是题外话)
: 在第一个月后病毒大量增生时 便是现在捐血中心使用的NAT法可以检测到 (图上有写)
: 而QPCR法相信在14天内血液中有病毒颗粒出现时便可以检测的到
: 现在美国第三世代的快筛也是可以在感染后21天验到血液中病毒的抗原
: 在第一月过去后，免疫系统开始发挥功效
: 细胞免疫的CD8T细胞会把带原细胞杀掉，并且B细胞也会产生抗体中和病毒感染
: 这时候一般检测法主要验的就是身体中有没有这些抗体 以确认是否感染
: 可喜可贺可喜可贺，血液中的HIV大多会被清除光了，患者也会恢复健康
: 但是这时候HIV就会在CD4T细胞进入休眠潜伏期，等到适当的时机来临
: : ３．爱滋病毒于身体内开始出现，但是一段时间后，后天免疫系统发挥作用，树突细胞及
: : 巨噬细胞都转为抗原呈现细胞，让CD8+ T cell及CD4+ T cell活化，而CD4+ T cell会去
: : 活化B cell，CD8+ T cell会依照抗原呈现细胞所给予的资讯，去寻找被感染的CD4+ T
: : cell，并且将这些感染的CD4+ T cell凋亡，把爱滋病毒赶出来。
: : 我分成两个步骤来讲
: : （ａ）因为CD4+ T cell凋亡，导致爱滋病毒被赶出来后，巨噬细胞才能去清除这些病毒
: : 但仍会有少数爱滋病毒逃离并感染其他CD4+ T cell
: 颗颗颗颗颗颗颗颗颗颗
: 其实HIV会让T 细胞凋亡根本就是一个可怕的策略 就跟庞统火烧连环船
: 首先准备要死变成僵尸的T cell 会用lytic方式爆炸而死 造成发炎反应
: 导致更多T 细胞聚集跟 更多巨噬细胞，然后这些细胞都是经过活化专业的细胞
: 很抱歉 HIV就是最喜欢这些沙场好手 (反而对处女处男navie T cell没有那么积极)
: 然后这些冲过来说"有种正面上我的"的免疫细胞就全被HIV俘虏殆尽 哭哭
: : （ｂ）正常运作的CD4+ T cell受到抗原呈现细胞活化后，开始对B cell进行抗体活化筛
: : 选，产生出适性最高的抗体B cell，可以被CD4+ T cell活化，开始大量复制，并大量分
: : 泌抗体，这些抗体的作用上面有讲了便不再赘述
: : ４．虽然人体利用细胞免疫（CD8+ T cell）以及体液免疫（CD4+ T cell&B cell）对抗
: : 爱滋病毒，但因为爱滋病毒是RNA病毒，进行反转录时候，是不会像一般DNA复制时做校正
: : 的动作，所以＂变异性很大＂，而且巨噬细胞也无法完全清除爱滋病毒，总有部分爱滋病
: : 毒逃离，并且感染更多CD4+ T cell
: : 所以爱滋病毒会有这么长潜伏期是因为人体还是有在对抗，但其实受制于上面原因，爱滋
: : 病毒数量还是会缓慢上升，直到数量足够多后，体液免疫会完全崩溃，而爱滋病毒借由其
: : 变异性，使得以前分泌的抗体也无法发挥作用
: : 所以这是人体免疫系统必输的战役
: 恩，这边来讲一下为何CD8T细胞为何会沦陷的缘故
: 因为HIV会再CD4T细胞做两件事 第一件就是累积变异
: HIV会不断尝试复制增生试探免疫系统的变化性
: 然后CD8T细胞的变化性没有像抗体的变化性那么高
: (抗体系统会有Hypermutation，就想像b 细胞会有自己产生的乱数加入运算之中就好)
: 所以hiv会先逃掉CD8细胞的防御
: 第二件就是CD8T 细胞活化需要CD4T细胞 的帮助
: 很抱歉囉~被感染的CD4T细胞这个指令当然会被病毒掌控甚至堕化到
: 让CD8T细胞跟B细胞变得更白痴一点，还有一点HIV会进攻到造血干细胞
: 所以基本上免疫系统大致上就呈现大逃杀模式
: (HIV:免疫系统你们还在思考吗? 那愚蠢的气息又浮现出来了)
: 而唯一还在运作的就只有靠着乱码产生的B细胞跟抗体还在奋战着
: : ５．最终仅剩胞杀细胞以及巨噬细胞等等死撑对抗（细胞免疫），新生的CD4+ T cell被
: : 不断感染，不断被细胞免疫杀死，意昧着人体的体液免疫完全失效，也就导致免疫缺陷
: : 体液免疫的失效是很严重的后果，原本人体内可以对于一些常见的致病菌做出快速的回应
: : 清除，因为体液免疫的失效，使得这些致病菌更轻易可在人体内生长，而靠着剩下的免疫
: : 细胞，也渐渐无法负荷日趋增加的致病菌感染，最终导致死亡。
: 基本上一个患者内部一颗HIV演化树变异程度是比
: 一株感冒病毒在全世界产生的变异还要更加庞大
: 可怜的B细胞工程师会不断演算跟变化出不同抗体想办法跟HIV搏斗
: 很不巧这些B细胞是需要CD4T细胞的应援跟其他免疫系统的协助
: 现在科学家仍旧在寻找HIV是如何有效切断B细胞的补给跟援助
: 然后再加上自身累积的变异一口气突破B细胞跟抗体的最后防线
: 而变成AIDS 免疫系统的全盘沦陷 英雄已死在战场之中
: : 综观以上，爱滋病致死的原理包括了：反转录这一过程大大增加变异性，使先前产生的抗
: : 体失效；以及渐渐破坏体液免疫功能，使其他致病菌能更轻易感染
: : 所以说，目前对于爱滋病有两种治疗：
: : １．服用分解反转录蛋白的用药，这是目前最常见的爱滋病对抗方法，但可惜的是这只能
: : 让爱滋病病程减缓，无法完全清除爱滋病毒
: : 但终身用药的话，还是能跟你我一样活到老，只是．．．．这些用药其实不怎么便宜
: : ２．发病者可以在无菌室过一生，但你要很有钱．．．健保不给付
: : 大Ｇｕｙ４这样
: 目前的疗法第一线是反转录病毒疗法
: 为什么重要的就是强制打死病毒 完全抑制住病毒的增生跟复制
: 让病毒安安稳稳的沉睡在带原细胞 没有复制就不会产生跟累积变异
: 你的CD8T细胞跟B细胞的免疫力仍可以压制病毒
: 即便已经走到AIDS 经过反转录疗法后
: 免疫系统能可重新恢复活化 再次压制住病毒强制回到休眠期
: 所以为何规律使用药物很重要的缘故是
: 使用药抑制病毒复制=>减低病毒变异的产生跟累积=>减低对药物跟免疫系统抗衡的新病毒
: 更难以发病成为AIDS=>减低体内病毒量更难传播病毒给他人
: AIDS发病者只要服用反转录药物跟适当治疗便可恢复健康跟一般生活品质
: 接下来原本想来讲HIV疫苗研究跟抗体的机制问题
: 哲学命题
: "如果世界没有一个患者感染过HIV能终生免疫，那追求有效的HIV疫苗是否搞错了神摸?"
: 恩，我想等人有兴趣我再继续打好了 (基本上已经到博班论文等级的题目)
: BTW
: 我只是想讲你身体有很多B细胞工程师现在正在用乱数产生器产生抗体喔
: 虽然大部分还是都失败了(失败的下场就是死)
: 不过就是因为他们 你的身体才能一直面对病原体的挑战喔!

干 猛耶

专业

找12个爱滋甲来打架 剩下最后那只就可以来灭爱滋

受教了

不过50人中出一个也太少了 这句可上色吗

生科系看得懂 终于感觉大学没白念 泪推

工学院看不懂QQ

爱滋王

推推

好文工学院看的懂。 喔呵呵呵

推

08是工学院的（骄傲）（误）

推用心

个人看好活化T细胞

你不要这么专业好不好？

这么厉害复杂的病同志却认为只是小感冒颇呵

害我回想起了免疫学……学了以后才知道 HIV 有多厉害

免疫王喔喔

推论文整理

辛苦惹 半夜还要炖排骨

清流优质文

排骨好吃～

推

只能推了XDDD

End 认真推

推知识文！

快推以免人家说我们不懂

推

懂 但是没杀光 就有可能再周期 不是吗?